Kiitos vierailustasi Nature.comissa.Käyttämässäsi selainversiossa on rajoitettu CSS-tuki.Parhaan kokemuksen saamiseksi suosittelemme käyttämään päivitettyä selainta (tai poistamaan Yhteensopivuustila käytöstä Internet Explorerissa).Sillä välin varmistaaksemme jatkuvan tuen hahmonnamme sivuston ilman tyylejä ja JavaScriptiä.
Useimmat aineenvaihduntatutkimukset hiirillä suoritetaan huoneenlämmössä, vaikka näissä olosuhteissa, toisin kuin ihmiset, hiiret kuluttavat paljon energiaa sisäisen lämpötilan ylläpitämiseen.Tässä kuvaamme normaalia painoa ja ruokavalion aiheuttamaa liikalihavuutta (DIO) C57BL/6J-hiirissä, jotka ruokittu Chow Chow tai 45% korkea rasvainen ruokavalio.Hiiret asetettiin 33 päivän ajan 22, 25, 27,5 ja 30 ° C: ssa epäsuorassa kalorimetriajärjestelmässä.Osoitamme, että energiankulut kasvavat lineaarisesti 30 ° C: sta 22 ° C: seen ja ovat noin 30% korkeampi 22 ° C: ssa molemmissa hiirimalleissa.Normaalipainoisilla hiirillä ruoan nauttiminen vaikutti EE:hen.Sitä vastoin DIO -hiiret eivät vähentäneet elintarvikkeiden saantia, kun EE laski.Siten tutkimuksen lopussa hiirillä 30 °C:ssa oli suurempi ruumiinpaino, rasvamassa ja plasman glyseroli ja triglyseridit kuin hiirillä 22 °C:ssa.Dio-hiirien epätasapaino voi johtua lisääntyneestä nautintopohjaisesta laihduttamisesta.
Hiiri on yleisimmin käytetty eläinmalli ihmisen fysiologian ja patofysiologian tutkimuksessa, ja se on usein oletuseläin, jota käytetään lääkekehityksen ja -kehityksen alkuvaiheissa.Hiiret eroavat kuitenkin ihmisistä useilla tärkeillä fysiologisilla tavoilla, ja vaikka allometristä skaalausta voidaan jossain määrin käyttää ihmisten muuttamiseksi, hiirten ja ihmisten väliset valtavat erot ovat lämmönsäätelyssä ja energian homeostaasissa.Tämä osoittaa perustavanlaatuisen epäjohdonmukaisuuden.Aikuisten hiirten keskimääräinen ruumiinmassa on vähintään tuhat kertaa pienempi kuin aikuisten (50 g vs. 50 kg), ja pinta-alan ja massan suhde eroaa noin 400 kertaa Meen kuvaaman epälineaarisen geometrisen muunnoksen vuoksi. .Yhtälö 2. Seurauksena on, että hiiret menettävät huomattavasti enemmän lämpöä verrattuna niiden tilavuuteen, joten ne ovat herkempiä lämpötilaan, alttiimpia hypotermialle ja niiden aineenvaihduntaopeus on keskimäärin kymmenen kertaa korkeampi kuin ihmisillä.Normaalissa huoneenlämpötilassa (~22°C) hiirten on lisättävä kokonaisenergiankulutustaan (EE) noin 30 % ylläpitääkseen kehon sisälämpötilaa.Siten tavanomaiset asumisolosuhteet indusoivat kylmän stressivasteen, joka voisi vaarantaa hiiren tulosten siirrettävyyden ihmisille, koska nykyaikaisissa yhteiskunnissa elävät ihmiset viettävät suurimman osan ajastaan termoneutraaleissa olosuhteissa (koska alhaisemmat alueen suhdepinnat ovat määriä, jotta meistä on vähemmän herkkiä lämpötila, kun luomme ympärillemme termoneutraalin vyöhykkeen (TNZ). EE perusaineenvaihduntanopeuden yläpuolella) ulottuu ~19-30°C6, kun taas hiirillä on korkeampi ja kapeampi kaista, joka ulottuu vain 2-4°C7,8 Itse asiassa tämä tärkeä näkökohta on saanut viime vuosina paljon huomiota4, 7,8,9,10,11,12 ja on ehdotettu, että joitain "lajieroja" voidaan lieventää nostamalla kuoren lämpötilaa 9. Lämpötila-alueesta ei kuitenkaan ole yksimielisyyttä. mikä muodostaa lämpöneutraaliuden hiirillä.Siten, onko alempi kriittinen lämpötila termoneutraalilla alueella yksipolvihiirillä lähempänä 25 °C tai lähempänä 30 °C4, 7, 8, 10, 12, on edelleen kiistanalaista.EE ja muut aineenvaihduntaparametrit on rajoitettu tunneista päiviin, joten on epäselvää, missä määrin pitkäaikainen altistuminen erilaisille lämpötiloille voi vaikuttaa aineenvaihduntaparametreihin, kuten ruumiinpainoon.kulutus, substraattien käyttö, glukoosin sietokyky sekä plasman lipidi- ja glukoosipitoisuudet ja ruokahalua säätelevät hormonit.Lisäksi tarvitaan lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, missä määrin ruokavalio voi vaikuttaa näihin parametreihin (DIO-hiiret, joilla on runsasrasvainen ruokavalio, voivat olla enemmän suuntautuneita mielihyvään (hedoniseen) ruokavalioon).Saadaksemme lisätietoa tästä aiheesta tutkimme kasvatuslämpötilan vaikutusta edellä mainittuihin aineenvaihduntaparametreihin normaalipainoisilla aikuisilla uroshiirillä ja ruokavalion aiheuttamilla liikalihavilla (DIO) uroshiirillä 45 % rasvaisella ruokavaliolla.Hiiriä pidettiin 22, 25, 27,5 tai 30 °C:ssa vähintään kolmen viikon ajan.Alle 22 °C:n lämpötiloja ei ole tutkittu, koska tavallinen eläinsuoja on harvoin huoneenlämpötilaa alempi.Havaitsimme, että normaalipainoiset ja yhden ympyrän DIO-hiiret reagoivat samalla tavalla kotelon lämpötilan muutoksiin EE:n suhteen ja riippumatta kotelon kunnosta (suojan/pesämateriaalin kanssa tai ilman).Vaikka normaalipainoiset hiiret säätivät ruoan saanninsa EE: n mukaan, DIO -hiirten elintarvikkeiden saanti oli suurelta osin riippumaton EE: stä, mikä johti siihen, että hiiret nousivat enemmän painoa.Ruumiinpainotietojen mukaan lipidien ja ketonikappaleiden plasmapitoisuudet osoittivat, että DIO-hiirillä oli 30 °C:ssa positiivisempi energiatasapaino kuin hiirillä 22 °C:ssa.Taustalla olevat syyt energiansaannin ja EE-tasapainon eroihin normaalipainoisten ja DIO-hiirten välillä vaativat lisätutkimuksia, mutta ne voivat liittyä DIO-hiirten patofysiologisiin muutoksiin ja liikalihavasta ruokavaliosta johtuvan nautintoon perustuvan ruokavalion vaikutukseen.
EE nousi lineaarisesti 30 °C:sta 22 °C:seen ja oli noin 30 % korkeampi 22 °C:ssa verrattuna 30 °C:seen (kuvio la, b).Hengityksen vaihtokurssi (RER) oli riippumaton lämpötilasta (kuvio 1c, d).Ruoan saanti vastasi EE:n dynamiikkaa ja lisääntyi lämpötilan laskiessa (myös ~30 % korkeampi 22°C:ssa verrattuna 30°C:een (kuva 1e, f). Veden saanti. Tilavuus ja aktiivisuustaso eivät riippuneet lämpötilasta (kuva 1). 1g). -To).
Urospuoliset hiiret (C57BL/6J, 20 viikon ikäiset, yksittäiset kotelot, n = 7) pidettiin metabolisissa häkeissä 22 °C:ssa viikon ajan ennen tutkimuksen aloittamista.Kaksi päivää taustatietojen keräämisen jälkeen lämpötilaa nostettiin 2 °C:n välein kello 06:00 tuntia päivässä (valovaiheen alku).Tiedot esitetään keskiarvon keskiarvona ± keskiarvovirhe, ja tumma vaihe (18: 00–06: 00 h) edustaa harmaa laatikko.a Energiankulutus (kcal/h), b Energian kokonaiskulutus eri lämpötiloissa (kcal/24 h), c Hengityksen vaihtokurssi (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Keskimääräinen RER valossa ja pimeässä (VCO2 /VO2) (nolla-arvoksi määritellään 0,7).e kumulatiivinen ravinnon saanti (g), f 24h kokonaisravinto, g 24h veden kokonaissaanti (ml), h 24h veden kokonaissaanti, i kumulatiivinen aktiivisuustaso (m) ja j kokonaisaktiivisuustaso (m/24h) .).Hiiriä pidettiin ilmoitetussa lämpötilassa 48 tuntia.24, 26, 28 ja 30 °C:n tiedot koskevat kunkin syklin viimeisiä 24 tuntia.Hiiret pysyivät ruokittuina koko tutkimuksen ajan.Tähdet osoittavat merkittävyyttä alkuarvolle 22 °C, varjostus osoittaa merkitsevyyden muiden ryhmien välillä, kuten on ilmoitettu. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0 0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0 0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001.Keskiarvot laskettiin koko koejaksolle (0-192 tuntia).n = 7.
Kuten normaalipainoisten hiirten tapauksessa, EE kasvoi lineaarisesti lämpötilan laskiessa, ja tässä tapauksessa EE oli myös noin 30% korkeampi 22 ° C: ssa verrattuna 30 ° C: seen (kuvio 2A, B).RER ei muuttunut eri lämpötiloissa (kuvat 2c, d).Ruoan saanti, veden saanti ja aktiivisuusaste olivat riippumattomia lämpötilasta (kuviot 2E - J).
Urospuolisia (C57BL/6J, 20 viikkoa) DIO-hiiriä pidettiin yksittäin metabolisissa häkeissä 22 °C:ssa viikon ajan ennen tutkimuksen aloittamista.Hiiret voivat käyttää 45 % HFD:tä ad libitum.Kahden päivän akklimatisoinnin jälkeen perustiedot kerättiin.Sen jälkeen lämpötilaa nostettiin 2 °C:n välein joka toinen päivä klo 06.00 (valovaiheen alku).Tiedot esitetään keskiarvona ± keskiarvon standardivirhe ja tumma vaihe (18:00-06:00 h) on esitetty harmaalla laatikolla.a Energiankulutus (kcal/h), b Energian kokonaiskulutus eri lämpötiloissa (kcal/24 h), c Hengityksen vaihtokurssi (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Keskimääräinen RER valossa ja pimeässä (VCO2 /VO2) (nolla-arvoksi määritellään 0,7).e kumulatiivinen ravinnon saanti (g), f 24h kokonaisravinto, g 24h veden kokonaissaanti (ml), h 24h veden kokonaissaanti, i kumulatiivinen aktiivisuustaso (m) ja j kokonaisaktiivisuustaso (m/24h) .).Hiiriä pidettiin ilmoitetussa lämpötilassa 48 tunnin ajan.24, 26, 28 ja 30 °C:n tiedot koskevat kunkin syklin viimeisiä 24 tuntia.Hiiriä pidettiin 45% HFD: ssä tutkimuksen loppuun saakka.Tilastollinen merkitsevyys testattiin yksisuuntaisen ANOVA: n toistuvilla mittauksilla, mitä seurasi Tukeyn moninkertainen vertailutesti. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Keskiarvot laskettiin koko koejaksolle (0-192 tuntia).n = 7.
Toisessa koesarjassa tutkimme ympäristön lämpötilan vaikutusta samoihin parametreihin, mutta tällä kertaa hiiren ryhmien välillä, joita pidettiin jatkuvasti tietyssä lämpötilassa.Hiiret jaettiin neljään ryhmään tilastollisten muutosten minimoimiseksi ruumiinpainon, rasvan ja normaalin ruumiinpainon keskiarvossa ja keskihajonnassa (kuvat 3a-c).Ympäristön lämpötila vaikuttaa merkittävästi EE:hen sekä päivänvalossa että yöllä (kuva 3d), ja se nousee lineaarisesti lämpötilan laskeessa 27,5 °C:sta 22 °C:seen (kuva 3e).Verrattuna muihin ryhmiin 25 °C:n ryhmän RER oli jonkin verran alentunut, eikä muiden ryhmien välillä ollut eroja (kuvat 3f, g).Ruoan nauttiminen EE-kuvion a kanssa kasvoi noin 30 % 22 °C:ssa verrattuna 30 °C:seen (kuvio 3h,i).Vedenkulutus ja aktiivisuus eivät eronneet merkittävästi ryhmien välillä (kuva 3j,k).Altistuminen erilaisille lämpötiloille jopa 33 päivän ajan ei johtanut eroihin ruumiinpainossa, vähärasvaisessa massassa ja rasvamassassa ryhmien välillä (kuvat 3n-s), mutta johti vähärasvaiseen ruumiinmassan vähenemiseen noin 15 % verrattuna itse ilmoittamat pisteet (kuva 3n-s).3b, r, c)) ja rasvamassa kasvoi yli 2 kertaa (~1 g:sta 2-3 g:aan, kuva 3c, t, c).Valitettavasti 30 °C:n kaapissa on kalibrointivirheitä, eikä se pysty tarjoamaan tarkkoja EE- ja RER-tietoja.
- Ruumiinpaino (a), vähärasvainen massa (b) ja rasvamassa (c) 8 päivän kuluttua (yksi päivä ennen siirtoa SABLE-järjestelmään).d Energiankulutus (kcal/h).e Keskimääräinen energiankulutus (0–108 tuntia) eri lämpötiloissa (kcal/24 tuntia).f Hengitysteiden vaihtosuhde (RER) (VCO2/VO2).g Keskimääräinen RER (VCO2/VO2).h Ruoan kokonaissaanti (g).i Keskimääräinen ruoan saanti (g/24 tuntia).j Veden kokonaiskulutus (ml).k Keskimääräinen vedenkulutus (ml/24 h).l Kumulatiivinen aktiivisuustaso (m).m Keskimääräinen aktiivisuustaso (m/24 h).n ruumiinpaino 18. päivänä, o painon muutos (-8. päivästä 18. päivään), p vähärasvainen massa 18. päivänä, q laihamassan muutos (-8. päivästä 18. päivään), r rasvamassa päivänä 18. ja rasvamassan muutos (-8 - 18 päivää).Toistettujen mittausten tilastollinen merkitsevyys testattiin Oneway-ANOVA:lla ja sen jälkeen Tukeyn moninkertaisella vertailutestillä. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,***P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,***P < 0,001,****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001.Tiedot esitetään keskiarvona + keskiarvon standardivirhe, tumma vaihe (18:00-06:00 h) on esitetty harmailla laatikoilla.Histogrammien pisteet edustavat yksittäisiä hiiriä.Keskiarvot laskettiin koko koeajalle (0-108 tuntia).n = 7.
Hiirten ruumiinpaino, vähärasvainen massa ja rasvamassa yhdistettiin lähtötilanteessa (kuvat 4a–c) ja pidettiin 22, 25, 27,5 ja 30 °C:ssa, kuten normaalipainoisilla hiirillä tehdyissä tutkimuksissa..Kun verrattiin hiiriryhmiä, EE:n ja lämpötilan välinen suhde osoitti samanlaista lineaarista suhdetta lämpötilaan ajan myötä samoissa hiirissä.Siten 22 °C:ssa pidetyt hiiret kuluttivat noin 30 % enemmän energiaa kuin 30 °C:ssa pidetyt hiiret (kuvio 4d, e).Eläimillä vaikutuksia tutkittaessa lämpötila ei aina vaikuttanut RER:iin (kuvat 4f,g).33 päivän kasvatuksen jälkeen hiirillä 30 °C:ssa oli merkittävästi suurempi ruumiinpaino kuin hiirillä 22 °C:ssa (kuvio 4n).Verrattuna vastaaviin peruspisteisiinsä 30 °C:ssa kasvatetuilla hiirillä oli merkittävästi suurempi ruumiinpaino kuin 22 °C:ssa kasvatetuilla hiirillä (keskiarvo ± keskiarvon standardivirhe: kuvio 4o).Suhteellisen korkeampi painonnousu johtui rasvamassan kasvusta (kuvio 4p, q) eikä vähärasvaisen massan lisääntymisestä (kuvio 4r, s).Yhdenmukaisesti alhaisemman EE-arvon kanssa 30 °C:ssa, useiden BAT-geenien, jotka lisäävät BAT-toimintaa/aktiivisuutta, ilmentyminen väheni 30 °C:ssa verrattuna 22 °C:seen: Adra1a, Adrb3 ja Prdm16.Muut avaingeenit, jotka myös lisäävät BAT:n toimintaa/aktiivisuutta, eivät vaikuttaneet: Sema3a (neuriittien kasvun säätely), Tfam (mitokondrioiden biogeneesi), Adrb1, Adra2a, Pck1 (glukoneogeneesi) ja Cpt1a.Yllättäen Ucp1 ja Vegf-a, jotka liittyvät lisääntyneeseen termogeeniseen aktiivisuuteen, eivät vähentyneet 30 °C:n ryhmässä.Itse asiassa Ucp1-tasot kolmessa hiiressä olivat korkeammat kuin 22 °C:n ryhmässä, ja Vegf-a ja Adrb2 olivat merkittävästi kohonneita.Verrattuna 22 °C:n ryhmään, 25 °C:ssa ja 27,5 °C:ssa pidetyt hiiret eivät osoittaneet muutosta (lisäkuva 1).
- Ruumiinpaino (a), vähärasvainen massa (b) ja rasvamassa (c) 9 päivän kuluttua (yksi päivä ennen siirtoa SABLE-järjestelmään).d Energiankulutus (EE, kcal/h).e Keskimääräinen energiankulutus (0–96 tuntia) eri lämpötiloissa (kcal/24 tuntia).f Hengitysteiden vaihtosuhde (RER, VCO2/VO2).g Keskimääräinen RER (VCO2/VO2).h Ruoan kokonaissaanti (g).i Keskimääräinen ruoan saanti (g/24 tuntia).j Veden kokonaiskulutus (ml).k Keskimääräinen vedenkulutus (ml/24 h).l Kumulatiivinen aktiivisuustaso (m).m Keskimääräinen aktiivisuustaso (m/24 h).n ruumiinpaino päivänä 23 (g), o painonmuutos, p vähärasvaisen massan, q rasvattoman massan muutos (g) päivänä 23 verrattuna päivään 9, rasvamassan muutos (g) 23 päivänä, rasva massa (g) verrattuna päivään 8, päivään 23 verrattuna -8. päivään.Toistettujen mittausten tilastollinen merkitsevyys testattiin Oneway-ANOVA:lla ja sen jälkeen Tukeyn moninkertaisella vertailutestillä. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Tiedot esitetään keskiarvon keskimääräisenä keskimääräisenä virheenä, pimeää vaihetta (18: 00-06: 00 h) esitetään harmaat laatikot.Histogrammien pisteet edustavat yksittäisiä hiiriä.Keskiarvot laskettiin koko koejaksolle (0-96 tuntia).n = 7.
Ihmisten tavoin hiiret luovat usein mikroympäristöjä vähentääkseen lämpöhäviötä ympäristöön.Tämän ympäristön tärkeyden määrittämiseksi EE:lle arvioimme EE:n lämpötiloissa 22, 25, 27,5 ja 30 °C, nahkasuojien ja pesämateriaalin kanssa tai ilman.22 °C:ssa standardikalvojen lisääminen vähentää EE:tä noin 4 %.Myöhempi pesämateriaalin lisäys alensi EE:tä 3–4 % (kuvat 5a,b).RER: n, elintarvikkeiden saannin, veden saannin tai aktiivisuuden tasot ei havaittu merkittäviä muutoksia lisäämällä taloja tai nahkoja + vuodevaatteita (kuva 5i - P).Ihon ja pesimämateriaalin lisääminen vähensi myös merkittävästi EE:tä 25 ja 30 °C:ssa, mutta vasteet olivat kvantitatiivisesti pienempiä.27,5 °C:ssa ei havaittu eroa.Erityisesti näissä kokeissa EE laski lämpötilan noustessa, tässä tapauksessa noin 57% alhaisempi kuin EE 30 ° C: ssa verrattuna 22 ° C: seen (kuvio 5C - H).Sama analyysi tehtiin vain valofaasille, jossa EE oli lähempänä perusaineenvaihduntanopeutta, koska tässä tapauksessa hiiret lepäävät enimmäkseen ihossa, mikä johti vertailukelpoisiin vaikutuskokoihin eri lämpötiloissa (lisäkuvat 2a–h) .
Tiedot hiiristä suoja- ja pesämateriaalista (tummansininen), kodin mutta ei pesämateriaalista (vaaleansininen) sekä koti- ja pesämateriaalista (oranssi).Energiankulutus (EE, kcal/h) huoneille a, c, e ja g lämpötiloissa 22, 25, 27,5 ja 30 °C, b, d, f ja h tarkoittaa EE (kcal/h).ip Tiedot 22°C:ssa pidetyistä hiiristä: i hengitystiheys (RER, VCO2/VO2), j keskimääräinen RER (VCO2/VO2), k kumulatiivinen ravinnon saanti (g), l keskimääräinen ravinnon saanti (g/24 h) , m Veden kokonaisnopeus (ML), N keskimääräinen veden saanti AUC (ml/24h), o kokonaisaktiivisuus (M), P keskimääräinen aktiivisuusaste (m/24h).Tiedot esitetään keskiarvona + keskiarvon standardivirhe, tumma vaihe (18:00-06:00 h) on esitetty harmailla laatikoilla.Histogrammien pisteet edustavat yksittäisiä hiiriä. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P <0,05, ** p <0,01. *P < 0,05,**P < 0,01. *P < 0,05,**P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P <0,05, ** p <0,01.Keskiarvot laskettiin koko koejaksolle (0-72 tuntia).n = 7.
Normaalipainoisilla hiirillä (2-3 tunnin paasto) kasvatus eri lämpötiloissa ei johtanut merkittäviin eroihin plasman TG-, 3-HB-, kolesteroli-, ALT- ja AST-pitoisuuksissa, vaan HDL lämpötilan funktiona.Kuva 6a-e).Leptiinin, insuliinin, C-peptidin ja glukagonin paastoplasmapitoisuudet eivät myöskään eronneet ryhmien välillä (kuvat 6g–j).Glukoositoleranssitestin päivänä (31 päivän jälkeen eri lämpötiloissa) verensokerin perustaso (5-6 tunnin paasto) oli noin 6,5 mM, eikä ryhmien välillä ollut eroa. Oraalisen glukoosin antaminen lisäsi verensokeripitoisuuksia merkittävästi kaikissa ryhmissä, mutta sekä piikkipitoisuus että inkrementaalinen pinta -ala käyrien alla (IAUC) (15–120 min) olivat alhaisemmat 30 ° C: ssa (yksittäiset aikapisteet: P: P < 0,05–P < 0,0001, kuva 6k, l) verrattuna hiiriin, joita pidettiin 22, 25 ja 27,5 °C:ssa (jotka eivät eronneet toisistaan). Suun kautta otetun glukoosin anto nosti verensokeripitoisuuksia merkittävästi kaikissa ryhmissä, mutta sekä huippupitoisuus että inkrementaalinen käyrien alla oleva pinta-ala (iAUC:t) (15–120 min) olivat pienempiä 30 °C:ssa pidettyjen hiirten ryhmässä (yksittäiset aikapisteet: P < 0,05–P < 0,0001, kuva 6k, l) verrattuna hiiriin, joita pidettiin 22, 25 ja 27,5 °C:ssa (jotka eivät eronneet keskenään). Пероральное введение глюкозы значительно повышало концентрацию глюкозы в крови во всех группах, но как пиковая концентрация, так и площадь приращения под кривыми (iAUC) (15–120 мин) были ниже в группе мышей, содержащихся при 30 °C (отдельные временные точки: P < 0,05–P < 0,0001, 6k, l) по сравнению с мышами, содержащимися при 22, 25 ja 27,5 °C (которые не не). Glukoosin oraalinen anto lisäsi merkittävästi veren glukoosipitoisuuksia kaikissa ryhmissä, mutta sekä huippupitoisuus että inkrementaalinen käyrien alla oleva pinta-ala (iAUC) (15–120 min) olivat alhaisemmat 30 °C:n hiiriryhmässä (erilliset aikapisteet: P < 0,05– P < 0,0001, kuvio 6k, l) verrattuna hiiriin, joita pidettiin 22, 25 ja 27,5 °C:ssa (jotka eivät eronneet toisistaan).口服 葡萄糖 的 给 药 显着 增加 了 所有组 的 血糖 浓度 ， 但 在 30 ° C 饲养 的 小鼠组 中 ， 浓度 和 曲线 下 增加 面积 (iauc) (15-120 分钟) 均 较 低 （各 个 时间 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点：P < 0.05–P < 0.0001，图6k，l）与饲养在22、25 和27.5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比。口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 ° C 饲养 小 鼠组 中 ， 和 曲线 下 增加 面积 面积 (iauc) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点点 点：P < 0,05–P < 0,0001，图6k，l）与饲养在22、25和27,5°C 的小鼠（彼此之闄Glukoosin oraaliset antaminen lisäsi merkittävästi verensokeripitoisuuksia kaikissa ryhmissä, mutta sekä piikin pitoisuus että käyrän pinta-ala (IAUC) (15–120 min) olivat alhaisemmat 30 ° C: n syötetyissä hiiriryhmissä (kaikki ajankohdat).: P < 0,05 – P < 0,0001, рис. : P < 0,05 – P < 0,0001, kuva.6l, l) verrattuna hiiriin, joita pidettiin 22, 25 ja 27,5 °C:ssa (ei eroa keskenään).
Plasman TG:n, 3-HB:n, kolesterolin, HDL:n, ALT:n, AST:n, FFA:n, glyserolin, leptiinin, insuliinin, C-peptidin ja glukagonin pitoisuudet näytetään aikuisilla DIO(al)-uroshiirillä 33 päivän ruokinnan jälkeen ilmoitetussa lämpötilassa. .Hiiriä ei syötetty 2-3 tuntia ennen verinäytteitä.Poikkeuksena oli suun kautta otettava glukoositoleranssitesti, joka suoritettiin kaksi päivää ennen tutkimuksen päättymistä hiirillä, jotka paastosivat 5-6 tuntia ja pidettiin sopivassa lämpötilassa 31 päivää.Hiiret haastettiin 2 g/kg ruumiinpainoa.Käyrätietojen alla oleva alue (L) ilmaistaan inkrementaalisena tietona (IAUC).Tiedot esitetään keskiarvona ± SEM.Pisteet edustavat yksittäisiä näytteitä. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7.
DIO-hiirillä (myös paastolla 2-3 tuntia) plasman kolesteroli-, HDL-, ALT-, AST- ja FFA-pitoisuudet eivät eronneet ryhmien välillä.Sekä TG että glyseroli olivat huomattavasti kohonneet 30 ° C -ryhmässä verrattuna 22 ° C -ryhmään (kuviot 7A - H).Sitä vastoin 3 GB oli noin 25 % pienempi 30 °C:ssa verrattuna 22 °C:seen (kuvio 7b).Siten, vaikka 22 ° C: ssa pidettyjen hiirien positiivinen energiatasapaino oli yleinen positiivinen energiatasapaino, kuten painonnousu viittaa, TG: n, glyserolin ja 3-HB: n plasmapitoisuuksien erot viittaavat siihen, että hiiret 22 ° C: ssa, kun näytteenotto oli vähemmän kuin 22 °: ssa C.°C.Hiiret, joita kasvatettiin 30 °C:ssa, olivat suhteellisesti energeettisesti negatiivisemmassa tilassa.Tämän mukaisesti uutettavan glyserolin ja TG: n maksapitoisuudet, mutta eivät glykogeenit ja kolesterolit, olivat korkeammat 30 ° C-ryhmässä (lisäkuva 3A-D).Jotta voitaisiin tutkia, ovatko lämpötilasta riippuvat lipolyysin erot (mitattuna plasman TG: llä ja glyserolilla) seurausta sisäisistä muutoksista epididymaalisessa tai nivelrasassa, uutimme rasvakudoksen näistä varastoista tutkimuksen lopussa ja kvantitoidut vapaat rasvahappot EX vivo.ja glyserolin vapautuminen.Kaikissa kokeellisissa ryhmissä rasvakudosnäytteet epididymaalisista ja nivelkappaleista osoittivat ainakin kaksinkertaisen glyserolin ja FFA-tuotannon lisääntymisen vasteena isoproterenolistimulaatiolle (lisäkuvio 4A-D).Kuoren lämpötilan vaikutusta perus- tai isoproterenolistimuloituun lipolyysiin ei kuitenkaan löydy.Suuremman ruumiinpainon ja rasvamassan mukaisesti plasman leptiinitasot olivat merkittävästi korkeammat 30 °C:n ryhmässä kuin 22 °C:n ryhmässä (kuvio 7i).Päinvastoin, insuliinin ja C-peptidin plasmatasot eivät eronneet lämpötilaryhmien välillä (kuvio 7K, K), mutta plasman glukagon osoitti riippuvuutta lämpötilasta, mutta tässä tapauksessa lähes 22 ° C vastakkaisessa ryhmässä verrattiin kahdesti kahdesti 30°C:een.FROM.Ryhmä C (kuvio 7l).FGF21 ei eronnut eri lämpötilaryhmien välillä (kuvio 7m).OGTT-päivänä verensokeri perusviiva oli noin 10 mM, eikä se eronnut eri lämpötiloissa pidettyjen hiirten välillä (kuvio 7n).Glukoosin oraalinen antaminen lisäsi verensokeritasoja ja saavutti huippunsa kaikissa ryhmissä noin 18 mM: n pitoisuutena 15 minuutin kuluttua annostelusta.IAUC: ssa (15–120 min) ja pitoisuuksissa ei ollut merkittäviä eroja annoksen jälkeisissä ajankohdissa (15, 30, 60, 90 ja 120 min) (kuva 7n, O).
Plasman TG:n, 3-HB:n, kolesterolin, HDL:n, ALT:n, AST:n, FFA:n, glyserolin, leptiinin, insuliinin, C-peptidin, glukagonin ja FGF21:n pitoisuudet osoitettiin aikuisilla DIO (ao)-uroshiirillä 33 päivän ruokinnan jälkeen.määritetty lämpötila.Hiiriä ei ruokittu 2-3 tuntia ennen verinäytteen ottamista.Suun kautta suoritettu glukoositoleranssitesti oli poikkeus, koska se suoritettiin annoksella 2 g/kg ruumiinpainoa kaksi päivää ennen tutkimuksen päättymistä hiirillä, joita pidettiin paastossa 5-6 tuntia ja pidettiin sopivassa lämpötilassa 31 päivää.Käyrän alla oleva pinta-ala (o) näytetään lisätietoina (iAUC).Tiedot esitetään keskiarvona ± SEM.Pisteet edustavat yksittäisiä näytteitä. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7.
Jyrsijätiedon siirrettävyys ihmisille on monimutkainen kysymys, jolla on keskeinen rooli tulkittaessa havaintojen merkitystä fysiologisen ja farmakologisen tutkimuksen kontekstissa.Taloudellisista syistä ja tutkimuksen helpottamiseksi hiiriä pidetään usein huoneenlämmössä niiden termoneutraalin vyöhykkeen alapuolella, mikä johtaa useiden kompensoivien fysiologisten järjestelmien aktivoitumiseen, mikä lisää aineenvaihduntaa ja mahdollisesti heikentää translatoituvuutta9.Siten hiirten altistuminen kylmälle voi tehdä hiiristä resistenttejä ruokavalion aiheuttamalle liikalihavuudelle ja voi estää hyperglykemian streptozotosiinilla käsiteltyissä rotissa lisääntyneiden ei-insuliiniriippuvan glukoosikuljetusten vuoksi.Ei kuitenkaan ole selvää, missä määrin pitkäaikainen altistuminen erilaisille merkityksellisille lämpötiloille (huoneesta termoneutraaliin) vaikuttaa normaalipainoisten hiirten (ruoalla) ja DIO -hiirten (HFD) ja aineenvaihduntaparametrien erilaiseen energian homeostaasiin, samoin kuin laajuuteen, samoin kuin sen laajuuteen johon he pystyivät tasapainottamaan EE: n lisääntymisen elintarvikkeiden saannin lisääntyessä.Tässä artikkelissa esitetyn tutkimuksen tavoitteena on saada selkeys tähän aiheeseen.
Osoitamme, että normaalipainoisilla aikuisilla hiirillä ja urospuolisilla DIO-hiirillä EE on kääntäen verrannollinen huoneenlämpötilaan välillä 22-30 °C.molemmissa hiirimalleissa.Tärkeä ero normaalipainoisten hiirten ja DIO -hiirten välillä on kuitenkin se, että vaikka normaalipainoiset hiiret vastasivat EE: tä alhaisemmissa lämpötiloissa säätämällä ruoan saantia vastaavasti, DIO -hiirten elintarvikkeiden saanti vaihteli eri tasoilla.Tutkimuslämpötilat olivat samanlaiset.Yhden kuukauden kuluttua 30 ° C: ssa pidettyjä Dio -hiiriä saivat enemmän ruumiinpainoa ja rasvamassaa kuin hiiret, joita pidettiin 22 ° C: ssa, kun taas normaalit ihmiset pidettiin samassa lämpötilassa ja saman ajanjakson ajan ei johtanut kuumeeseen.riippuvainen ero ruumiinpainossa.painoiset hiiret.Verrattuna lämpöneutraaliin tai huoneenlämpötilaan lähellä oleviin lämpötiloihin, kasvu huoneenlämmössä johti siihen, että DIO- tai normaalipainoiset hiiret käyttivät runsaasti rasvaa sisältävää ruokavaliota, mutta eivät normaalipainoisen hiiren ruokavalioon lihomaan suhteellisesti vähemmän.kehon.Tukevat muut tutkimukset17,18,19,20,21 mutta eivät kaikki22,23.
Kyky luoda mikroympäristö lämpöhäviön vähentämiseksi oletetaan siirtävän lämpöneutraaliutta vasemmalle8, 12. Tutkimuksessamme sekä pesimämateriaalin lisääminen että piilottaminen vähensivät EE:tä, mutta eivät johtaneet lämpöneutraaliuteen 28 °C:seen asti.Siten tietomme eivät tue sitä, että yhden polven aikuisten hiirten lämpöpisteen alhainen piste, ympäristöystävällisillä taloilla tai ilman sitä, tulisi olla 26–28 ° C, kuten osoitetaan 8,12, mutta se tukee muita tutkimuksia, jotka osoittavat termoneutraaliteettia.30 ° C: n lämpötilat matalan pisteen hiirissä7, 10, 24. Asioiden vaikeuttamiseksi hiirien lämpöä sisäosan on osoitettu olevan staattinen päivän aikana, koska se on alhaisempi lepo (valo) vaiheen aikana, mahdollisesti alemman kalorien takia production as a result of activity and diet-induced thermogenesis.
Viime kädessä ympäristön lämpötilan ja kokonaisenergiankulutuksen välinen suhde määritetään lämmön hajoamisella.Tässä yhteydessä pinta -alan suhde tilavuuteen on tärkeä tekijä lämpöherkkyydelle, mikä vaikuttaa sekä lämmön hajoamiseen (pinta -ala) että lämmöntuotantoon (tilavuus).Pinta -alan lisäksi lämmönsiirto määritetään myös eristyksellä (lämmönsiirtoaste).Ihmisillä rasvamassa voi vähentää lämpöhäviötä luomalla eristävän esteen kehon kuoren ympärille, ja on ehdotettu, että rasvamassa on tärkeä myös hiirten lämmöneristyksen kannalta, mikä alentaa lämpöneutraalia pistettä ja vähentää lämpötilaherkkyyttä termisen neutraalin pisteen alapuolelle ( käyrän kaltevuus).ympäristön lämpötila verrattuna EE:hen)12.Tutkimustamme ei ollut suunniteltu arvioimaan tätä oletettua suhdetta suoraan, koska kehon koostumustiedot kerättiin 9 päivää ennen energiankulutustietojen keräämistä ja koska rasvamassa ei ollut vakaa koko tutkimuksen ajan.tekijä, ei ainakaan tutkitulla lämpötila-alueella.Tämä on sopusoinnussa muiden tämän tutkimiseen paremmin suunniteltujen tutkimusten kanssa4,24.Näissä tutkimuksissa liikalihavuuden eristävä vaikutus oli pieni, mutta turkisten todettiin muodostavan 30-50 % kokonaislämmöneristyksestä4,24.Kuolleissa hiirissä lämmönjohtavuus kasvoi kuitenkin noin 450% heti kuoleman jälkeen, mikä viittaa siihen, että turkin eristävä vaikutus on välttämätön fysiologisille mekanismeille, mukaan lukien verisuonten supistuminen, toimimaan.Hiirien ja ihmisten välisten turkisten erojen lisäksi hiirien liikalihavuuden huonoon eristävään vaikutukseen voi vaikuttaa myös seuraavat näkökohdat: Ihmisen rasvamassan eristävää tekijää välittää pääasiassa ihonalainen rasvamassa (paksuus) 26,27.Tyypillisesti jyrsijöillä Alle 20 % eläinrasvojen kokonaismäärästä28.Lisäksi kokonaisrasvamassa ei ehkä edes ole optimaalinen mitta yksilön lämpöeristyksestä, koska on väitetty, että parannettua lämpöeristystä korvaavat pinta -alan väistämätön lisääntyminen (ja siten lisääntynyt lämpöhäviö) rasvamassan kasvaessa..
Normaalipainoisissa hiirissä TG: n, 3-HB: n, kolesterolin, HDL: n, ALT: n ja AST: n paasto-plasmapitoisuudet eivät muuttuneet eri lämpötiloissa melkein viiden viikon ajan, luultavasti siksi, että hiiret olivat samassa energiatasapainossa.paino ja ruumiinkoostumus olivat samat kuin tutkimuksen lopussa.Rasvamassan samankaltaisuuden mukaisesti ei myöskään ollut eroja plasman leptiinitasoissa eikä paastoinsuliinissa, C-peptidissä ja glukagonissa.Dio -hiiristä löytyi enemmän signaaleja.Vaikka 22 °C:n hiirillä ei myöskään ollut negatiivista kokonaisenergiatasapainoa tässä tilassa (kun ne lihoivat), tutkimuksen lopussa ne olivat suhteellisen energiavajeempia verrattuna hiiriin, joita kasvatettiin 30 °C:ssa sellaisissa olosuhteissa kuin korkeat ketonit.elimistön tuotanto (3 GB) ja plasman glyserolin ja TG:n pitoisuuden lasku.Lämpötilasta riippuvat erot lipolyysissä eivät kuitenkaan näytä olevan seurausta lisäkives- tai nivusrasvan sisäisistä muutoksista, kuten muutoksista adipohormoneihin reagoivan lipaasin ilmentymisessä, koska näistä varastoista uutetusta rasvasta vapautuva FFA ja glyseroli ovat lämpötilan välillä. ryhmät ovat samanlaisia keskenään.Although we did not investigate sympathetic tone in the current study, others have found that it (based on heart rate and mean arterial pressure) is linearly related to ambient temperature in mice and is approximately lower at 30°C than at 22°C 20% C Siten lämpötilasta riippuvat erot sympaattisessa sävyssä voivat vaikuttaa lipolyysiin tutkimuksessamme, mutta koska sympaattisen sävyn lisääntyminen pikemminkin stimuloi kuin estää lipolyysiä, muut mekanismit voivat torjua tätä vähenemistä viljellyissä hiirissä.Mahdollinen rooli kehon rasvan hajoamisessa.Huonelämpötila.Lisäksi osa sympaattisen sävyn stimuloivasta vaikutuksesta lipolyysiin välittyy epäsuorasti voimakkaalla insuliinin erittymisen estymisellä, mikä korostaa insuliinin keskeyttämisen vaikutusta lipolyysiin30, mutta tutkimuksessamme plasman paastoinsuliinin ja C-peptidin sympaattisen sävyn eri lämpötiloissa havaittiin. ei riitä muuttamaan lipolyysiä.Sen sijaan havaitsimme, että erot energiatilanteessa olivat todennäköisimmin suurin syy näihin eroihin DIO-hiirissä.Taustalla olevat syyt, jotka johtavat EE:n ravinnon saannin parempaan säätelyyn normaalipainoisilla hiirillä, vaativat lisätutkimuksia.Yleensä kuitenkin ruoan saantia ohjaavat homeostaattiset ja hedoniset vihjeet31,32,33.Vaikka keskustelua käydäänkin siitä, kumpi näistä kahdesta signaalista on kvantitatiivisesti tärkeämpi,31,32,33 tiedetään hyvin, että pitkäaikainen runsasrasvaisten ruokien kulutus johtaa enemmän nautintoon perustuvaan syömiskäyttäytymiseen, joka ei jossain määrin liity homeostaasi..– säännelty ravinnonsaanti34,35,36.DIO-hiirillä plasman leptiinitasot nousivat lämpötilan noustessa ja glukagonitasot laskivat lämpötilan noustessa.Se, missä määrin lämpötila voi suoraan vaikuttaa näihin eroihin, ansaitsee lisätutkimusta, mutta leptiinin tapauksessa suhteellinen negatiivinen energiatasapaino ja siten alhaisempi rasvamassa hiirillä 22 °C:ssa oli varmasti tärkeä rooli, koska rasvamassa ja plasman leptiini korreloi voimakkaasti 37.Glukagonisignaalin tulkinta on kuitenkin hämmentävämpi.Kuten insuliinin kohdalla, sympaattisen sävyn kohoaminen esti voimakkaasti glukagonin eritystä, mutta korkeimman sympaattisen sävyn ennustettiin olevan 22 °C:n ryhmässä, jolla oli korkeimmat plasman glukagonipitoisuudet.Insuliini on toinen vahva plasman glukagonin säätelijä, ja insuliiniresistenssi ja tyypin 2 diabetes liittyvät vahvasti paasto- ja aterianjälkeiseen hyperglukagonemiaan38,39.Tutkimuksemme DIO-hiiret olivat kuitenkin myös insuliiniherkkiä, joten tämä ei myöskään voinut olla päätekijä glukagonin signaalin lisääntymisessä 22 °C:n ryhmässä.Maksan rasvapitoisuus liittyy myös positiivisesti plasman glukagonipitoisuuden nousuun, jonka mekanismeihin voi vuorostaan kuulua maksan glukagoniresistenssi, vähentynyt urean tuotanto, lisääntyneet verenkierrossa olevat aminohappopitoisuudet ja lisääntynyt aminohappostimuloima glukagonin eritys40,41, 42.Kuitenkin, koska uutettavat glyserolin ja TG:n pitoisuudet eivät eronneet tutkimuksessamme lämpötilaryhmien välillä, tämä ei myöskään voinut olla mahdollinen tekijä plasman pitoisuuksien nousussa 22 °C:n ryhmässä.Trijodityroniinilla (T3) on ratkaiseva rooli yleisessä aineenvaihdunnassa ja metabolisen suojan käynnistymisessä hypotermiaa vastaan43,44.Siten plasman T3-pitoisuus, jota mahdollisesti ohjataan keskusvälitteisillä mekanismeilla,45,46 kasvaa sekä hiirillä että ihmisillä lämpöneutraaleissa olosuhteissa47, vaikka ihmisillä lisääntyminen on pienempi, mikä on alttiimpaa hiirille.Tämä on sopusoinnussa ympäristön lämpöhäviön kanssa.Emme mittaaneet plasman T3-pitoisuuksia tässä tutkimuksessa, mutta pitoisuudet ovat saattaneet olla alhaisemmat 30 °C:n ryhmässä, mikä saattaa selittää tämän ryhmän vaikutuksen plasman glukagonitasoihin, koska me (päivitetty kuva 5a) ja muut ovat osoittaneet, että T3 lisää plasman glukagonia annoksesta riippuvalla tavalla.Kilpirauhashormonien on raportoitu indusoivan FGF21:n ilmentymistä maksassa.Kuten glukagonin, myös plasman FGF21-pitoisuudet nousivat plasman T3-pitoisuuksien myötä (täydentävä kuva 5b ja viite 48), mutta glukagoniin verrattuna lämpötila ei vaikuttanut tutkimuksessamme FGF21-plasmakonsentraatioihin.Tämän eron taustalla olevat syyt vaativat lisätutkimusta, mutta T3-ohjattujen FGF21-induktion tulisi tapahtua korkeammilla T3-altistumisasteilla verrattuna havaittuun T3-ohjattuun glukagonivasteeseen (lisäkuvio 5B).
HFD:n on osoitettu liittyvän voimakkaasti heikentyneeseen glukoositoleranssiin ja insuliiniresistenssiin (markkerit) hiirillä, joita kasvatettiin 22 °C:ssa.HFD: hen ei kuitenkaan liitetty heikentynyttä glukoositoleranssia tai insuliiniresistenssiä, kun sitä kasvatettiin termoneutraalissa ympäristössä (määritelty tässä 28 ° C) 19.Tutkimuksessamme tätä suhdetta ei toistettu DIO -hiirissä, mutta normaalipainoiset hiiret, joita pidettiin 30 ° C: ssa, paransi merkittävästi glukoositoleranssia.Syynä tähän eroon vaatii lisätutkimusta, mutta se voi vaikuttaa siihen, että tutkimuksen DIO-hiiret olivat insuliiniresistenttejä, paastoilla plasman C-peptidipitoisuuksilla ja insuliinipitoisuuksilla 12-20 kertaa normaalipainoisia hiiriä korkeampia.ja veressä tyhjään vatsaan.glukoosipitoisuudet noin 10 mM (noin 6 mM normaalissa ruumiinpainossa), mikä näyttää jättävän pienen ikkunan lämpöneutraaleille olosuhteille altistumisen mahdollisille hyödyllisille vaikutuksille glukoosin sietokyvyn parantamiseksi.Mahdollinen hämmentävä tekijä on se, että käytännön syistä OGTT suoritetaan huoneenlämmössä.Siten korkeammissa lämpötiloissa sijaitsevilla hiirillä koettiin lievää kylmää sokkia, mikä voi vaikuttaa glukoosin imeytymiseen/puhdistumiseen.Samanlaisten paastoveren glukoosipitoisuuksien perusteella eri lämpötilaryhmissä ympäristön lämpötilan muutokset eivät kuitenkaan välttämättä vaikuttaneet merkittävästi tuloksiin.
Kuten aiemmin mainittiin, äskettäin on korostettu, että huonelämpötilan nostaminen voi heikentää joitain kylmästressin aiheuttamia reaktioita, mikä saattaa kyseenalaistaa hiiren tietojen siirrettävyyden ihmisiin.Ei kuitenkaan ole selvää, mikä on optimaalinen lämpötila hiirten pitämiselle ihmisen fysiologian jäljittelemiseksi.Vastaukseen tähän kysymykseen voi vaikuttaa myös tutkimusala ja tutkittava päätepiste.Esimerkki tästä on ruokavalion vaikutus maksan rasvan kertymiseen, glukoositoleranssiin ja insuliiniresistenssiin19.Muut tutkijat uskovat, että lämpötila, joka on verrattavissa siihen, että ihmiset tyypillisesti kokevat aikuisten hiirten kanssa polvessa, on 23-25 ° C, koska he havaitsivat,niiden alempi kriittinen lämpötila, joka määritellään tässä 23°C:ksi, on hieman 8.12.Tutkimuksemme on yhdenmukainen useiden muiden tutkimusten kanssa, joissa todetaan, että lämpöneutraaliutta ei saavuteta lämpötiloissa 26-28 °C4, 7, 10, 11, 24, 25, mikä osoittaa, että 23-25 °C on liian alhainen.Toinen tärkeä huomioitava tekijä huonelämpötilan ja lämpöneutraaliuden suhteen hiirillä on yksittäinen tai ryhmäsuoja.Kun hiiriä pidettiin ryhmissä eikä yksittäin, kuten tutkimuksessamme, lämpötilaherkkyys väheni, mahdollisesti eläinten ahtautumisesta johtuen.Huonelämpötila oli kuitenkin edelleen alle 25 LTL:n, kun käytettiin kolmea ryhmää.Ehkä tärkein lajien välinen ero tässä suhteessa on BAT-toiminnan määrällinen merkitys suojana hypotermiaa vastaan.Siten vaikka hiiret suurelta osin kompensoivat suuremman kalorihävityksensä lisäämällä BAT-aktiivisuutta, joka on yli 60 % EE pelkästään 5 °C:ssa,51,52 ihmisen BAT-aktiivisuuden osuus EE:stä oli merkittävästi suurempi, paljon pienempi.Siksi BAT-aktiivisuuden vähentäminen voi olla tärkeä tapa lisätä ihmisen translaatiota.BAT-aktiivisuuden säätely on monimutkaista, mutta sitä välittävät usein adrenergisen stimulaation, kilpirauhashormonien ja UCP114,54,55,56,57-ilmentymisen yhteisvaikutukset.Tietomme osoittavat, että lämpötila on nostettava yli 27,5 ° C: n yli verrattuna hiiriin 22 ° C: ssa toiminnasta/aktivaatiosta vastaavien BAT -geenien ekspressioiden erot.Ryhmien välillä havaitut erot 30-22 ° C: ssa eivät kuitenkaan aina osoittaneet BAT-aktiivisuuden lisääntymistä 22 ° C -ryhmässä, koska UCP1, ADRB2 ja VEGF-A säädettiin alas 22 ° C -ryhmässä.Näiden odottamattomien tulosten perimmäinen syy on vielä selvittämättä.Yksi mahdollisuus on, että niiden lisääntynyt ekspressio ei välttämättä heijasta kohotetun huoneenlämpötilan signaalia, vaan pikemminkin akuutti vaikutus siirtämällä niitä 30 ° C: sta 22 ° C: seen poistopäivänä (hiiret kokenut tämän 5-10 minuutin ennen lähtöä)) .).
Tutkimuksemme yleinen rajoitus on, että tutkimme vain uroshiiriä.Muut tutkimukset viittaavat siihen, että sukupuoli voi olla tärkeä näkökohta ensisijaisissa indikaatioissamme, koska yksipolven naarashiiret ovat lämpötilaherkempiä korkeamman lämmönjohtavuuden ja tiiviimmin hallittujen ydinlämpötilojen ylläpitämisen vuoksi.Lisäksi naarashiiret (HFD: llä) osoittivat suuremman energian saanti -assosiaation EE: n kanssa 30 ° C: ssa verrattuna uroshiiriin, jotka käyttivät enemmän saman sukupuolen hiiriä (tässä tapauksessa 20 ° C) 20.Siten naarashiirillä subthermonetral-pitoisuus on suurempi, mutta sillä on sama kuvio kuin uroshiirillä.Tutkimuksessamme keskityimme yhden polven uroshiiriin, koska nämä ovat olosuhteet, joissa suurin osa EE: n tutkivista metabolisista tutkimuksista suoritetaan.Toinen tutkimuksemme rajoitus oli se, että hiiret olivat samalla ruokavaliolla koko tutkimuksen ajan, mikä sulki pois huonelämpötilan merkityksen tutkimisen aineenvaihdunnan joustavuuden kannalta (mitattu RER-muutoksilla ruokavalion muutoksille eri makroravinnekoostumuksissa).naaras- ja uroshiirillä, joita pidettiin 20 °C:ssa, verrattuna vastaaviin 30 °C:ssa pidettyihin hiiriin.
Yhteenvetona tutkimuksemme osoittaa, että kuten muissakin tutkimuksissa, kierroksen 1 normaalipainoiset hiiret ovat lämpöneutraaleja ennustetun 27,5 °C:n yläpuolella.Lisäksi tutkimuksemme osoittaa, että liikalihavuus ei ole merkittävä eristävä tekijä hiirillä, joilla on normaalipainoinen tai DIO, mikä johtaa samanlaisiin lämpötila:EE-suhteisiin DIO- ja normaalipainoisilla hiirillä.Vaikka normaalipainoisten hiirten ravinnon saanti oli yhdenmukainen EE:n kanssa ja säilytti siten vakaan ruumiinpainon koko lämpötila-alueella, DIO-hiirten ravinnon saanti oli sama eri lämpötiloissa, mikä johti korkeampaan hiirten suhteeseen 30 °C:ssa. .22°C:ssa lihonut enemmän.Kaiken kaikkiaan systemaattiset tutkimukset, joissa tarkastellaan lämpöneutraalin lämpötilan alapuolella elämisen mahdollista merkitystä, ovat perusteltuja, koska usein havaitaan huonon siedettävyyden hiiri- ja ihmistutkimusten välillä.Esimerkiksi liikalihavuustutkimuksissa osittainen selitys yleisesti huonommalle käännettävyydelle voi johtua siitä, että hiiren painonpudotustutkimukset suoritetaan yleensä kohtalaisen kylmästressissä oleville eläimille, joita pidetään huoneenlämmössä niiden kohonneen EE:n vuoksi.Liioiteltu painonpudotus verrattuna ihmisen odotettuun ruumiinpainoon, erityisesti, jos vaikutusmekanismi riippuu EE: n lisäämisestä lisäämällä BAP: n aktiivisuutta, joka on aktiivisempi ja aktivoitu huoneenlämpötilassa kuin 30 ° C: ssa.
Tanskan eläinten kokeellisen lain (1987) ja kansallisten terveysinstituuttien (julkaisu nro 85-23) ja kokeellisten ja muiden tieteellisten tarkoituksiin (Euroopan neuvosto nro 123, Strasbourg , 1985).
20 viikon ikäiset urospuoliset C57BL/6J-hiiret hankittiin Janvier Saint Berthevin Cedexistä, Ranskasta, ja niille annettiin ad libitum standardiruokaa (Altromin 1324) ja vettä (~ 22 °C) 12:12 tunnin valo:pimeä-syklin jälkeen.huonelämpötila.Urospuoliset DIO-hiiret (20 viikkoa) hankittiin samalta toimittajalta, ja niille annettiin ad libitum pääsy 45 % rasvaiseen ruokavalioon (luettelonro D12451, Research Diet Inc., NJ, USA) ja veteen kasvatusolosuhteissa.Hiiret mukautettiin ympäristöön viikkoa ennen tutkimuksen alkamista.Kaksi päivää ennen siirtoa epäsuoraan kalorimetrijärjestelmään hiiret punnittiin, niille tehtiin MRI-skannaus (EchoMRITM, TX, USA) ja jaettiin neljään ryhmään, jotka vastaavat ruumiinpainoa, rasvaa ja normaalia ruumiinpainoa.
Graafinen kaavio tutkimussuunnitelmasta on esitetty kuvassa 8. Hiiret siirrettiin suljettuun ja lämpötilasäädeltyyn epäsuoraan kalorimetrijärjestelmään Sable Systems Internationalsissa (Nevada, USA), joka sisälsi ruoan ja veden laatumittarit sekä Promethion BZ1 -kehyksen, joka tallensi. Aktiivisuustasot mittaamalla säteen katkaisut.XYZ.Hiiret (n = 8) pidettiin yksittäin 22, 25, 27,5 tai 30 °C:ssa käyttämällä kuivikkeita, mutta ilman suojaa ja pesimämateriaalia 12:12 tunnin valo-pimeä-jaksolla (valo: 06:00-18:00) .2500 ml/min.Hiiriä sopeutettiin 7 päivää ennen rekisteröintiä.Tallenteita kerättiin neljänä päivänä peräkkäin.Sen jälkeen hiiriä pidettiin vastaavissa lämpötiloissa 25, 27,5 ja 30 ° C vielä 12 päivän ajan, minkä jälkeen solukonsensitit lisättiin alla kuvatulla tavalla.Samaan aikaan 22 ° C: ssa pidettyjä hiiriryhmiä pidettiin tässä lämpötilassa vielä kaksi päivää (uuden lähtötiedon keräämiseksi), ja sitten lämpötilaa nousi 2 ° C: n vaiheissa joka toinen päivä valovaiheen alussa ( 06:00) 30 °C:een asti. Sen jälkeen lämpötila laskettiin 22 °C:seen ja tietoja kerättiin vielä kahden päivän ajan.Kahden ylimääräisen päivän tallennuksen jälkeen 22 ° C: ssa lisättiin nahkoja kaikissa soluissa kaikissa lämpötiloissa ja tiedonkeruu alkoi toisena päivänä (päivä 17) ja kolmen päivän ajan.Sen jälkeen (päivä 20) pesimateriaali (8-10 g) lisättiin kaikkiin soluihin valon syklin alussa (06:00) ja tiedot kerättiin vielä kolme päivää.Siten tutkimuksen lopussa hiiriä pidettiin 22 ° C: ssa tässä lämpötilassa 21/33 päivän ajan ja 22 ° C: ssa viimeisen 8 päivän ajan, kun taas hiiriä muissa lämpötiloissa pidettiin tässä lämpötilassa 33 päivän ajan./33 päivää.Hiiriä ruokittiin tutkimusjakson aikana.
Normaalipainoiset ja DIO-hiiret seurasivat samoja tutkimusmenetelmiä.Päivänä -9 hiiret punnittiin, MRI skannattiin ja jaettiin ryhmiin, jotka olivat vertailukelpoisia ruumiinpainoltaan ja kehon koostumukseltaan.Päivänä -7 hiiret siirrettiin suljettuun lämpötilasäädeltyyn epäsuoraan kalorimetriajärjestelmään, jota valmistaa SABLE Systems International (Nevada, USA).Hiiret sijoitettiin yksittäin vuodevaatteiden kanssa, mutta ilman pesimä- tai suojamateriaaleja.Lämpötilaksi on asetettu 22, 25, 27,5 tai 30 °C.Yhden viikon akklimatisoinnin jälkeen (päivät -7 -0, eläimiä ei häiriintynyt) tiedot kerättiin neljä peräkkäistä päivää (päivät 0-4, kuvioissa 1, 2, 5) esitetyt tiedot.Sen jälkeen hiiriä, joita pidettiin 25, 27,5 ja 30 °C:ssa, pidettiin vakio-olosuhteissa 17. päivään asti.Samanaikaisesti lämpötila 22 ° C -ryhmässä nousi 2 ° C: n välein joka toinen päivä säätämällä lämpötilasykliä (06:00 tuntia) valonvalotuksen alussa (tiedot on esitetty kuvassa 1) .Päivänä 15 lämpötila laski 22 °C:seen, ja kahden päivän tiedot kerättiin perustietojen saamiseksi myöhempiä hoitoja varten.Kaikille hiirille lisättiin nahat päivänä 17, ja pesimateriaali lisättiin päivänä 20 (kuva 5).23. päivänä hiiret punnittiin ja niille tehtiin MRI-skannaus ja jätettiin sitten rauhaan 24 tunniksi.Päivänä 24 hiiret paastottiin valojakson alusta (06.00) ja saivat OGTT:tä (2 g/kg) klo 12.00 (6-7 tunnin paasto).Sen jälkeen hiiret palautettiin vastaaviin SABLE-olosuhteisiinsa ja lopetettiin toisena päivänä (päivä 25).
DIO-hiiret (n = 8) noudattivat samaa protokollaa kuin normaalipainoiset hiiret (kuten yllä ja kuviossa 8 on kuvattu).Hiiret säilyttivät 45 % HFD:n koko energiankulutuskokeen ajan.
VO2 ja VCO2, samoin kuin vesihöyrynpaine, rekisteröitiin taajuudella 1 Hz, kun solu -aikavakio oli 2,5 minuuttia.Ruoan ja veden saanti kerättiin jatkuvalla tallennuksella (1 Hz) ruoka- ja vesialusten painosta.Käytetty laatumonitori ilmoitti resoluutioksi 0,002 g.Aktiivisuustasot rekisteröitiin käyttämällä 3D XYZ -palkkijärjestelmän näyttöä, tiedot kerättiin sisäisellä resoluutiolla 240 Hz ja ilmoitettiin joka sekunti kulkevan kokonaisetäisyyden kvantifioimiseksi (M) tehokkaan alueellisen resoluution ollessa 0,25 cm.Tiedot käsiteltiin Sable Systems -makrotulkilla v.2.41, laskemalla EE ja RER ja suodattaen poikkeavuudet (esim. Väärät ateriatapahtumat).Makrotulkki on määritetty antamaan kaikkien parametrien tiedot viiden minuutin välein.
EE:n säätelyn lisäksi ympäristön lämpötila voi säädellä myös muita aineenvaihdunnan näkökohtia, mukaan lukien aterian jälkeistä glukoosiaineenvaihduntaa, säätelemällä glukoosia metaboloivien hormonien eritystä.Tämän hypoteesin testaamiseksi saimme lopulta päätökseen ruumiinlämpötutkimuksen provosoimalla normaalipainoisia hiiriä DIO-oraalisella glukoosikuormalla (2 g/kg).Menetelmät on kuvattu yksityiskohtaisesti lisämateriaaleissa.
Tutkimuksen lopussa (päivä 25) hiiriä pidettiin paastossa 2-3 tuntia (alkaen klo 06.00), nukutettiin isofluraanilla ja niistä otettiin kokonaan verta retroorbitaalisella laskimopunktiolla.Plasman lipidien ja hormonien ja lipidien kvantifiointi maksassa on kuvattu lisämateriaaleissa.
Sen tutkimiseksi, aiheuttaako kuoren lämpötila rasvakudoksessa sisäisiä muutoksia, jotka vaikuttavat lipolyysiin, nivel- ja epididymal -rasvakudokseen, leikattiin suoraan hiiristä viimeisen verenvuotovaiheen jälkeen.Kudokset prosessoitiin käyttämällä äskettäin kehitettyä EX Vivo -lipolyysimääritystä, joka on kuvattu lisämenetelmissä.
Ruskea rasvakudos (BAT) kerättiin tutkimuksen päättymispäivänä ja käsiteltiin lisämenetelmissä kuvatulla tavalla.
Tiedot esitetään keskiarvona ± SEM.Kuvaajat luotiin GraphPad Prism 9:llä (La Jolla, CA) ja grafiikat muokattiin Adobe Illustratorissa (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA).Tilastollinen merkitsevyys arvioitiin GraphPad Prismissa ja testattiin pareillisella t-testillä, toistuvilla mittauksilla yksisuuntaisella/kaksisuuntaisella ANOVA:lla, jota seurasi Tukeyn useiden vertailujen testi, tai parittomalla yksisuuntaisella ANOVA:lla, jota seurasi Tukeyn useiden vertailujen testi tarvittaessa.Datan Gaussin jakauma validoitiin D'Agostino-Pearson-normaalisuustestillä ennen testausta.Otoskoko on ilmoitettu Tulokset-osion vastaavassa osiossa sekä selityksessä.Toisto määritellään mitkä tahansa samasta eläimestä (in vivo tai kudosnäytteestä) tehdyksi mittaukseksi.Tietojen toistettavuuden kannalta yhteys energiankulutuksen ja tapauksen lämpötilan välillä osoitettiin neljässä riippumattomassa tutkimuksessa, joissa käytettiin erilaisia hiiriä, joilla oli samanlainen tutkimussuunnitelma.
Yksityiskohtaiset kokeelliset protokollat, materiaalit ja raakatiedot ovat saatavilla kohtuullisesta pyynnöstä pääkirjailija Rune E. Kuhrelta.Tämä tutkimus ei tuottanut uusia ainutlaatuisia reagensseja, siirtogeenisiä eläin-/solulinjoja tai sekvensointitietoja.
Lisätietoja tutkimussuunnittelusta on tähän artikkeliin linkitetyssä Nature Research Reportin tiivistelmässä.
Kaikki tiedot muodostavat kaavion.1-7 talletettiin Science-tietokannan arkistoon, pääsynumero: 1253.11.sciencedb.02284 tai https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284.ESM:ssä näkyvät tiedot voidaan lähettää Rune E Kuhrelle kohtuullisen testauksen jälkeen.
Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Laboratory eläimet ihmisen liikalihavuuden korvikemalleina. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Laboratory eläimet ihmisen liikalihavuuden korvikemalleina.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO.ja Tang-Christensen M. Laboratorioeläimet ihmisen liikalihavuuden korvaavina malleina. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, Mo & Tang-Christensen, M. 实验 动物 作为 肥胖 的 替代 模型 模型。。。。。。。。 Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, Mo & Tang-Christensen, M. Kokeelliset eläimet ihmisille korvaavana mallin.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO.ja Tang-Christensen M. Laboratorioeläimet ihmisillä liikalihavuuden korvikemalleina.Acta Pharmacology.rikos 33, 173–181 (2012).
Gilpin, DA Uuden Mie-vakion laskenta ja palamiskoon kokeellinen määritys.Burns 22, 607-611 (1996).
Gordon, SJ Hiiren lämmönsäätelyjärjestelmä: sen vaikutukset biolääketieteellisen tiedon siirtoon ihmisille.fysiologia.Käyttäytyminen.179, 55-66 (2017).
Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Ei lihavuuden eristävää vaikutusta. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Ei lihavuuden eristävää vaikutusta.Fischer AW, Chikash RI, von Essen G., Cannon B. ja Nedergaard J. Ei liikalihavuuden eristysvaikutusta. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. 肥胖没有绝缘作用. Fischer, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedegaard, J. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Ожирение не имеет изолирующего эффекта. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Lihavuudella ei ole eristävää vaikutusta.Joo.J. Physiology.endokriininen.aineenvaihduntaa.311, E202–E213 (2016).
Lee, P. et ai.Lämpötilaan mukautettu ruskea rasvakudos moduloi insuliiniherkkyyttä.Diabetes 63, 3686–3698 (2014).
Nakhon, KJ et ai.Alempi kriittinen lämpötila ja kylmän aiheuttama termogeneesi olivat käänteisesti suhteessa ruumiinpainoon ja perusaineenvaihduntaan laihoilla ja ylipainoisilla yksilöillä.J. Lämpimästi.biologia.69, 238–248 (2017).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Hiirien optimaaliset koteloiden lämpötilat ihmisten lämpöympäristön jäljittelemiseksi: kokeellinen tutkimus. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Hiirien optimaaliset koteloiden lämpötilat ihmisten lämpöympäristön jäljittelemiseksi: kokeellinen tutkimus.Fischer, AW, Cannon, B. ja Nedergaard, J. Optimaaliset talon lämpötilat hiirille jäljittelemään ihmisen lämpöympäristöä: kokeellinen tutkimus. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 小鼠模拟人类热环境的最佳住房温度：一项实验研究。 Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B. ja Nedergaard J. Optimaalinen säilytyslämpötila hiirille, jotka simuloivat ihmisen lämpöympäristöä: kokeellinen tutkimus.Moore.aineenvaihduntaa.7, 161–170 (2018).
Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Mikä on paras säilytyslämpötila siirtää hiirikokeet ihmisiin? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Mikä on paras säilytyslämpötila siirtää hiirikokeet ihmisiin?Keyer J, Lee M ja Speakman JR Mikä on paras huonelämpötila hiirikokeiden siirtämiseen ihmisiin? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？ Keijer, J., Li, M. & Speakman, JRKeyer J, Lee M ja Speakman JR Mikä on optimaalinen kuoren lämpötila siirrettäessä hiirikokeita ihmisiin?Moore.aineenvaihduntaa.25, 168–176 (2019).
Seeley, RJ & MacDougald, OA Hiiret kokeellisina malleina ihmisen fysiologiaan: kun useita asteita asunnon lämpötilassa on väliä. Seeley, RJ & MacDougald, OA Hiiret kokeellisina malleina ihmisen fysiologiaan: kun useita asteita asunnon lämpötilassa on väliä. Seeley, RJ & MacDougald, OA Мыши как экспериментальные модели для физиологии человека: когда несколько градусов когда несколько градусов. Seeley, RJ & MacDougald, OA -hiiret kokeellisina malleina ihmisen fysiologialle: Kun muutaman asteen asunnossa on ero. Seeley, RJ & MacDougald, OA 小鼠作为人类生理学的实验模型：当几度的住房温度很重要旦很重要 Seeley, RJ & MacDougald, OA Мыши Seeley, RJ & MacDougald, OA как экспериментальная модель физиологии человека: когда несколько градусов темыпературю. Seeley, RJ & MacDougald, OA hiiret ihmisen fysiologian kokeellisena mallina: kun muutaman asteen huoneenlämpötilalla on merkitystä.Kansallinen aineenvaihdunta.3, 443–445 (2021).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Vastaus kysymykseen "Mikä on paras asuntolämpötila hiirikokeiden kääntämiseksi ihmisille?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Vastaus kysymykseen "Mikä on paras asuntolämpötila hiirikokeiden kääntämiseksi ihmisille?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Vastaus kysymykseen "Mikä on paras huoneenlämpötila hiirikokeiden siirtämiseksi ihmisille?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 问题的答案"将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是够" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B. ja Nedegaard J. Vastaa kysymykseen "Mikä on optimaalinen kuoren lämpötila hiirikokeiden siirtämiseksi ihmisille?"Kyllä: lämpöneutraali.Moore.aineenvaihduntaa.26, 1-3 (2019).
Postitusaika: 28.10.2022