Kiitos vierailustasi Nature.com. Käyttämäsi selainversiossa on rajoitettu CSS -tuki. Parasta kokemusta suosittelemme, että käytät päivitettyä selainta (tai poista yhteensopivuustilaa Internet Explorerissa). Sillä välin jatkamme tuen varmistamiseksi sivuston ilman tyylejä ja JavaScriptiä.
Suurin osa hiirien aineenvaihduntatutkimuksista suoritetaan huoneenlämpötilassa, vaikka näissä olosuhteissa, toisin kuin ihmiset, hiiret kuluttavat paljon energiaa sisäisen lämpötilan ylläpitämistä. Tässä kuvaamme normaalia painoa ja ruokavalion aiheuttamaa liikalihavuutta (DIO) C57BL/6J-hiirissä, jotka ruokittu Chow Chow tai 45% korkea rasvainen ruokavalio. Hiiret asetettiin 33 päivän ajan 22, 25, 27,5 ja 30 ° C: ssa epäsuorassa kalorimetriajärjestelmässä. Osoitamme, että energiankulut kasvavat lineaarisesti 30 ° C: sta 22 ° C: seen ja ovat noin 30% korkeampi 22 ° C: ssa molemmissa hiirimalleissa. Normaalipainoisilla hiirillä ruoan saanti vastasi EE: tä. Sitä vastoin DIO -hiiret eivät vähentäneet elintarvikkeiden saantia, kun EE laski. Siten tutkimuksen lopussa hiirillä 30 ° C: ssa oli korkeampi ruumiinpaino, rasvamassa ja plasman glyseroli ja triglyseridit kuin hiirillä 22 ° C: ssa. Dio-hiirien epätasapaino voi johtua lisääntyneestä nautintopohjaisesta laihduttamisesta.
Hiiri on yleisimmin käytetty eläinmalli ihmisen fysiologian ja patofysiologian tutkimuksessa, ja se on usein oletuseläin, jota käytetään lääkkeen löytämisen ja kehityksen varhaisissa vaiheissa. Hiiret eroavat kuitenkin ihmisistä useilla tärkeillä fysiologisilla tavoilla, ja vaikka allometristä skaalausta voidaan käyttää jossain määrin ihmisiksi kääntämiseen, hiirien ja ihmisten väliset valtavat erot ovat lämpöä säätelyssä ja energian homeostaasissa. Tämä osoittaa perustavanlaatuisen epäjohdonmukaisuuden. Aikuisten hiirten keskimääräinen kehon massa on vähintään tuhat kertaa pienempi kuin aikuisten (50 g vs. 50 kg), ja pinta-alan ja massasuhteen ero on noin 400 kertaa MEE: n kuvaaman epälineaarisen geometrisen muunnoksen vuoksi . Yhtälö 2. Seurauksena on, että hiiret menettävät huomattavasti enemmän lämpöä verrattuna tilavuuteensa, joten ne ovat herkempiä lämpötilaan, alttiimpia hypotermialle ja niiden aineenvaihduntaopeus on keskimäärin kymmenen kertaa korkeampi kuin ihmisillä. Huoneiden tavanomaisessa huoneenlämpötilassa (~ 22 ° C) hiirten on nostettava niiden kokonaisenergiamenojen (EE) noin 30% kehon lämpötilan ylläpitämiseksi. Alhaisemmissa lämpötiloissa EE kasvaa vielä enemmän noin 50% ja 100% 15 ja 7 ° C: ssa verrattuna EE: hen 22 ° C: ssa. Siten tavanomaiset asumisolosuhteet indusoivat kylmän stressivasteen, joka voisi vaarantaa hiiren tulosten siirrettävyyden ihmisille, koska nykyaikaisissa yhteiskunnissa elävät ihmiset viettävät suurimman osan ajastaan termoneutraaleissa olosuhteissa (koska alhaisemmat alueen suhdepinnat ovat määriä, jotta meistä on vähemmän herkkiä Lämpötila, kun luomme ympäröivän termoneutraalin vyöhykkeen (TNZ). Itse asiassa 2–4 ° C7,8, tämä tärkeä näkökohta on saanut huomattavaa huomiota viime vuosina 4, 7,8,9,10,11,12, ja on ehdotettu, että jotkut ”lajierot” voidaan vähentää kuoren lämpötilan nousulla 9. Hiirillä ei kuitenkaan ole yksimielisyyttä lämpötila -alueella, joka muodostaa lämpöä. Siten riippumatta siitä, onko alhaisempi kriittinen lämpötila termoneutraalilla yhden polven hiirillä lähempänä 25 ° C: ta tai lähempänä 30 ° C4, 7, 8, 10, 12, pysyy kiistanalaisena. EE ja muut aineenvaihduntaparametrit ovat rajoittuneet tunteihin päiviin, joten se, missä määrin pitkäaikainen altistuminen eri lämpötiloille voi vaikuttaa metabolisiin parametreihin, kuten ruumiinpaino, on epäselvää. Kulutus, substraatin käyttö, glukoositoleranssi sekä plasman lipidi- ja glukoosipitoisuudet sekä ruokahalun säätelevät hormonit. Lisäksi tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan varmistaa, missä määrin ruokavalio voi vaikuttaa näihin parametreihin (DIO-hiiret rasvaisessa ruokavaliossa voi olla enemmän suuntautunut huvipohjaiseen (hedoniseen) ruokavalioon). Tarjoamiseksi lisätietoja tästä aiheesta tutkimme lämpötilan kasvattamisen vaikutusta edellä mainituissa aineenvaihduntaparametreissa normaalilla painoisilla aikuisilla uroshiirillä ja ruokavalion aiheuttamilla lihavilla (DIO) uroshiirillä 45%: n runsaalla rasvaisella ruokavaliolla. Hiiriä pidettiin 22, 25, 27,5 tai 30 ° C: ssa vähintään kolmen viikon ajan. Alle 22 ° C: n lämpötiloja ei ole tutkittu, koska eläinten vakiokotelo on harvoin huoneenlämpötilan alapuolella. Havaitsimme, että normaalipainoiset ja yhden ympyrän DIO-hiiret reagoivat samalla tavalla kotelon lämpötilan muutoksiin EE: n suhteen ja kotelon olosuhteista riippumatta (suojaa/pesimä materiaalia tai ilman). Vaikka normaalipainoiset hiiret säätivät ruoan saanninsa EE: n mukaan, DIO -hiirten elintarvikkeiden saanti oli suurelta osin riippumaton EE: stä, mikä johti siihen, että hiiret nousivat enemmän painoa. Painotietojen mukaan lipidien ja ketonirunkojen plasmapitoisuudet osoittivat, että DIO -hiirillä 30 ° C: ssa oli positiivisempi energiatasapaino kuin hiirillä 22 ° C: ssa. Normaalin painon ja DIO-hiirien välisten energian saanti- ja EE-erojen taustalla olevat syyt vaativat lisätutkimuksia, mutta voivat liittyä DIO-hiirten patofysiologisiin muutoksiin ja nautintopohjaisen laihduttamisen vaikutukseen lihavan ruokavalion seurauksena.
EE kasvoi lineaarisesti 30: sta 22 ° C: seen ja oli noin 30% korkeampi 22 ° C: ssa verrattuna 30 ° C: seen (kuvio 1A, B). Hengityssuuntainen vaihtokurssi (RER) oli riippumaton lämpötilasta (kuva 1C, D). Ruoan saanti oli yhdenmukainen EE -dynamiikan kanssa ja lisääntyi lämpötilan alenemisen kanssa (myös ~ 30% korkeampi 22 ° C: ssa verrattuna 30 ° C: seen (kuvio 1E, F). Veden saanti. Tilavuus ja aktiivisuustaso eivät riippuen lämpötilasta (kuvio 1. 1G).
Uroshiiret (C57BL/6J, 20 viikon ikäinen, yksittäinen kotelo, n = 7) sijoitettiin metabolisiin häkeihin 22 ° C: ssa viikkoa ennen tutkimuksen alkamista. Kaksi päivää taustatietojen keräämisen jälkeen lämpötila nostettiin 2 ° C: n välein 06:00 tuntia päivässä (valovaiheen alussa). Tiedot esitetään keskiarvon keskiarvona ± keskiarvovirhe, ja tumma vaihe (18: 00–06: 00 h) edustaa harmaa laatikko. Energiamenot (KCAL/H), B ENGED -ENERGIAILLAISUUDEN KÄYTTÖÖN (KCAL/24 H), C -hengitysvaiheen vaihtokurssi (VCO2/VO2: 0,7–1,0), D Keskimääräinen RER valossa ja pimeässä (VCO2/VO2) -vaiheessa. (Nolla -arvo määritellään 0,7). E -kumulatiivinen ruoan saanti (G), F 24h Kokonaisruoan kokonaismäärän, G 24H: n kokonaisveden saannin (ML), H 24H: n kokonaisveden saanti, I -kumulatiivinen aktiivisuusaste (M) ja J Kokonaisaktiivisuus (m/24H). ). Hiiriä pidettiin ilmoitetussa lämpötilassa 48 tunnin ajan. Tiedot, jotka on esitetty 24, 26, 28 ja 30 ° C, viittaavat kunkin syklin viimeiset 24 tuntia. Hiiret olivat edelleen ruokittuja koko tutkimuksen ajan. Tilastollinen merkitsevyys testattiin yksisuuntaisen ANOVA: n toistuvilla mittauksilla, mitä seurasi Tukeyn moninkertainen vertailutesti. Asteriskit osoittavat merkitsevyyden 22 ° C: n alkuarvolle, varjostus osoittaa merkitsevyyden muiden ryhmien välillä. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0 0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0 0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001.Keskiarvot laskettiin koko koeajalle (0-192 tuntia). n = 7.
Kuten normaalipainoisten hiirten tapauksessa, EE kasvoi lineaarisesti lämpötilan laskiessa, ja tässä tapauksessa EE oli myös noin 30% korkeampi 22 ° C: ssa verrattuna 30 ° C: seen (kuvio 2A, B). RER ei muuttunut eri lämpötiloissa (kuva 2C, D). Toisin kuin normaalipainoiset hiiret, ruoan saanti ei ollut yhdenmukainen EE: n kanssa huoneenlämpötilan funktiona. Ruoan saanti, veden saanti ja aktiivisuusaste olivat riippumattomia lämpötilasta (kuviot 2E - J).
Urospuoliset (C57BL/6J, 20 viikkoa) DIO -hiiret sijoitettiin erikseen metabolisiin häkeihin 22 ° C: ssa viikkoa ennen tutkimuksen alkamista. Hiiret voivat käyttää 45% HFD AD libitum. Kahden päivän akklimatisoinnin jälkeen perustiedot kerättiin. Myöhemmin lämpötila nostettiin 2 ° C: n lisäyksinä joka toinen päivä kello 06:00 (valovaiheen alussa). Tiedot esitetään keskiarvon keskiarvona ± keskiarvovirhe, ja tumma vaihe (18: 00–06: 00 h) edustaa harmaa laatikko. Energiamenot (KCAL/H), B ENGED -ENERGIAILLAISUUDEN KÄYTTÖÖN (KCAL/24 H), C -hengitysvaiheen vaihtokurssi (VCO2/VO2: 0,7–1,0), D Keskimääräinen RER valossa ja pimeässä (VCO2/VO2) -vaiheessa. (Nolla -arvo määritellään 0,7). E -kumulatiivinen ruoan saanti (G), F 24h Kokonaisruoan kokonaismäärän, G 24H: n kokonaisveden saannin (ML), H 24H: n kokonaisveden saanti, I -kumulatiivinen aktiivisuusaste (M) ja J Kokonaisaktiivisuus (m/24H). ). Hiiriä pidettiin ilmoitetussa lämpötilassa 48 tunnin ajan. Tiedot, jotka on esitetty 24, 26, 28 ja 30 ° C, viittaavat kunkin syklin viimeiset 24 tuntia. Hiiriä pidettiin 45% HFD: ssä tutkimuksen loppuun saakka. Tilastollinen merkitsevyys testattiin yksisuuntaisen ANOVA: n toistuvilla mittauksilla, mitä seurasi Tukeyn moninkertainen vertailutesti. Asteriskit osoittavat merkitsevyyden 22 ° C: n alkuarvolle, varjostus osoittaa merkitsevyyden muiden ryhmien välillä. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0 0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0 0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001.Keskiarvot laskettiin koko koeajalle (0-192 tuntia). n = 7.
Toisessa koesarjassa tutkimme ympäristön lämpötilan vaikutusta samoihin parametreihin, mutta tällä kertaa hiiriryhmien välillä, joita pidettiin jatkuvasti tietyssä lämpötilassa. Hiiret jaettiin neljään ryhmään tilastollisten muutosten minimoimiseksi kehon painon, rasvan ja normaalin ruumiinpainon keskimääräisessä poikkeamassa (kuva 3A - C). Seitsemän päivän akklimatisoinnin jälkeen rekisteröitiin 4,5 päivää EE. Ympäristön lämpötila vaikuttaa merkittävästi EE: hen sekä päivänvaloa että yöllä (kuva 3D), ja se kasvaa lineaarisesti, kun lämpötila laskee 27,5 ° C: sta 22 ° C: seen (kuva 3E). Muihin ryhmiin verrattuna 25 ° C: n ryhmän RER oli jonkin verran vähentynyt, eikä jäljellä olevien ryhmien välillä ollut eroja (kuva 3F, G). Ruoan saanti EE -kuvion A kanssa A: n yhdensuuntainen kasvoi noin 30% 22 ° C: ssa verrattuna 30 ° C: seen (kuvio 3H, I). Vedenkulutus ja aktiivisuus ei eronnut merkittävästi ryhmien välillä (kuva 3J, K). Altistuminen eri lämpötiloille enintään 33 päivän ajan ei johtanut ruumiinpainon, vähärasvaisen massan ja rasvamassan eroihin ryhmien välillä (kuva 3N-S), mutta johti vähentymiseen noin 15%: n laihan kehon massaan verrattuna verrattuna Itse ilmoitetut pisteet (kuva 3N-S). 3b, r, c)) ja rasvamassa kasvoi yli 2 kertaa (välillä ~ 1 g - 2–3 g, kuva 3c, t, c). Valitettavasti 30 ° C -kaapissa on kalibrointivirheitä, eikä se voi tarjota tarkkoja EE- ja RER -tietoja.
- ruumiinpaino (a), laiha massa (b) ja rasvamassa (c) 8 päivän kuluttua (päivää ennen siirtämistä Sable -järjestelmään). D Energiankulutus (KCAL/H). E Keskimääräinen energiankulutus (0–108 tuntia) eri lämpötiloissa (KCAL/24 tuntia). F hengitysvaihtosuhde (RER) (VCO2/VO2). g Keskimääräinen RER (VCO2/VO2). H Kokonaisruoan saanti (G). Tarkoitan ruoan saantia (g/24 tuntia). J Veden kokonaiskulutus (ML). K Keskimääräinen vedenkulutus (ml/24 h). l kumulatiivinen aktiivisuustaso (M). m Keskimääräinen aktiivisuustaso (m/24 h). N -ruumiinpaino 18. päivänä, o kehon painon muutos (-8. -18. päivä), P laihamassa 18. päivänä, Q -muutos laihassa massa (-8. -18. päivä), R -rasva -massa 18. päivänä 18. päivänä , ja rasvamassan muutos (-8-18 päivästä). Toistuvien mittausten tilastollinen merkitsevyys testattiin Oneway-ANOVA: lla, jota seurasi Tukeyn monivertailutesti. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0 0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05 ， ** p <0,01 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05 ， ** p <0,01 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0 0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001.Tiedot esitetään keskiarvon keskimääräisenä keskimääräisenä virheenä, pimeää vaihetta (18: 00-06: 00 h) esitetään harmaat laatikot. Histogrammien pisteet edustavat yksittäisiä hiiriä. Keskiarvot laskettiin koko koeajalle (0-108 tuntia). n = 7.
Hiiriä sovitettiin ruumiinpainoon, vähärasvaiseen massaan ja rasvamassaan lähtötilanteessa (kuviot 4A - C) ja pidettiin 22, 25, 27,5 ja 30 ° C: ssa kuten normaalipainoisilla hiirillä. . Kun verrattiin hiiriryhmiä, EE: n ja lämpötilan välinen suhde osoitti samanlaista lineaarista suhdetta lämpötilaan ajan myötä samoissa hiirissä. Siten 22 ° C: ssa pidetty hiiret kuluttivat noin 30% enemmän energiaa kuin hiiret, joita pidetään 30 ° C: ssa (kuva 4D, E). Kun tutkittiin vaikutuksia eläimissä, lämpötila ei aina vaikuttanut RER: hen (kuva 4F, G). Lämpötila ei vaikuttanut merkittävästi ruoan saanniin, veden saantiin ja aktiivisuuteen (kuviot 4H - M). 33 päivän kasvatuksen jälkeen hiirillä 30 ° C: ssa oli huomattavasti korkeampi kuin hiirillä 22 ° C: ssa (kuvio 4N). Verrattuna niiden vastaaviin lähtöpisteisiin, 30 ° C: ssa kasvatettuihin hiiriin oli huomattavasti korkeammat ruumiinpainot kuin 22 ° C: ssa kasvatetut hiiret (keskiarvon keskiarvovirhe: Kuva 4O). Suhteellisen korkeampi painonnousu johtui rasvamassan lisääntymisestä (kuva 4p, Q) vähärasvaisen massan lisääntymisestä (kuva 4R, s). Yhdenmukaisesti pienemmän EE -arvon kanssa 30 ° C: ssa, useiden BAT -toimintaa/aktiivisuutta lisäävien BAT -geenien ekspressio väheni 30 ° C: ssa verrattuna 22 ° C: ksi: ADRA1a, ADRB3 ja PRDM16. Muihin keskeisiin geeneihin, jotka lisäävät myös BAT -toimintaa/aktiivisuutta Yllättäen UCP1 ja VEGF-A, liittyvät lisääntyneeseen termogeeniseen aktiivisuuteen, eivät vähentyneet 30 ° C: n ryhmässä. Itse asiassa UCP1-tasot kolmessa hiiressä olivat korkeammat kuin 22 ° C -ryhmässä, ja VEGF-A ja ADRB2 olivat merkittävästi kohonneet. Verrattuna 22 ° C -ryhmään, hiirillä, joita pidettiin 25 ° C: ssa ja 27,5 ° C: ssa, ei ollut muutosta (lisäkuva 1).
- ruumiinpaino (a), laiha massa (b) ja rasvamassa (c) 9 päivän kuluttua (päivää ennen siirtämistä Sable -järjestelmään). D Energiankulutus (EE, KCAL/H). E Keskimääräinen energiankulutus (0–96 tuntia) eri lämpötiloissa (KCAL/24 tuntia). F hengitysvaihtosuhde (RER, VCO2/VO2). g Keskimääräinen RER (VCO2/VO2). H Kokonaisruoan saanti (G). Tarkoitan ruoan saantia (g/24 tuntia). J Veden kokonaiskulutus (ML). K Keskimääräinen vedenkulutus (ml/24 h). l kumulatiivinen aktiivisuustaso (M). m Keskimääräinen aktiivisuustaso (m/24 h). N ruumiinpaino päivässä 23 (g), o kehon painon muutos, P laihamassa, Q -muutos vähärasvaisessa massassa (g) päivässä 23 verrattuna päivään 9, rasvamassan muutos (g) 23 päivän kohdalla, rasva Massa (g) verrattuna päivään 8, päivä 23 verrattuna -8. päivään. Toistuvien mittausten tilastollinen merkitsevyys testattiin Oneway-ANOVA: lla, jota seurasi Tukeyn monivertailutesti. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0 0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0 0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001.Tiedot esitetään keskiarvon keskimääräisenä keskimääräisenä virheenä, pimeää vaihetta (18: 00-06: 00 h) esitetään harmaat laatikot. Histogrammien pisteet edustavat yksittäisiä hiiriä. Keskiarvot laskettiin koko koeajalle (0-96 tuntia). n = 7.
Kuten ihmiset, hiiret luovat usein mikroympäristöjä ympäristön lämpöhäviön vähentämiseksi. Tämän ympäristön merkityksen määrittämiseksi EE: lle arvioimme EE: tä 22, 25, 27,5 ja 30 ° C: n kohdalla tai ilman nahkavartijoita ja pesimateriaalia. 22 ° C: ssa tavanomaisten nahkojen lisääminen vähentää EE: tä noin 4%. Myöhäinen pesimämateriaalin lisääminen vähensi EE: tä 3–4% (kuva 5a, b). RER: n, elintarvikkeiden saannin, veden saannin tai aktiivisuuden tasot ei havaittu merkittäviä muutoksia lisäämällä taloja tai nahkoja + vuodevaatteita (kuva 5i - P). Ihon ja pesimateriaalin lisääminen vähensi myös merkittävästi EE: tä 25 ja 30 ° C: ssa, mutta vasteet olivat kvantitatiivisesti pienempiä. 27,5 ° C: ssa eroa ei havaittu. Erityisesti näissä kokeissa EE laski lämpötilan noustessa, tässä tapauksessa noin 57% alhaisempi kuin EE 30 ° C: ssa verrattuna 22 ° C: seen (kuvio 5C - H). Sama analyysi suoritettiin vain valofaasille, jossa EE oli lähempänä perusmetabolista nopeutta, koska tässä tapauksessa hiiret lepäävät enimmäkseen iholla, mikä johti vertailukelpoisiin vaikutuksen koot eri lämpötiloissa (täydentävä kuva 2A - H) .
Tiedot turvakoti- ja pesimateriaalista (tummansinistä), kodista, mutta ei pesimä materiaalia (vaaleansinistä) sekä koti- ja pesämateriaalia (oranssi). Energiankulutus (EE, KCAL/H) huoneille A, C, E ja G 22, 25, 27,5 ja 30 ° C, B, D, F ja H tarkoittaa EE (KCAL/H). IP -tiedot hiiristä, jotka sijaitsevat 22 ° C: ssa: I hengitysnopeus (RER, VCO2/VO2), J ME -RER (VCO2/VO2), K -kumulatiivinen ruoan saanti (G), L keskimääräinen ruoan saanti (g/24 h), M Veden kokonaisnopeus (ML), N keskimääräinen veden saanti AUC (ml/24h), o kokonaisaktiivisuus (M), P keskimääräinen aktiivisuusaste (m/24h). Tiedot esitetään keskiarvon keskimääräisenä keskimääräisenä virheenä, pimeää vaihetta (18: 00-06: 00 h) esitetään harmaat laatikot. Histogrammien pisteet edustavat yksittäisiä hiiriä. Toistuvien mittausten tilastollinen merkitsevyys testattiin Oneway-ANOVA: lla, jota seurasi Tukeyn monivertailutesti. *P <0,05, ** p <0,01. *P <0,05, ** p <0,01. *Р <0,05, ** р <0,01. *P <0,05, ** p <0,01. *P <0,05 ， ** p <0,01。 *P <0,05 ， ** p <0,01。 *Р <0,05, ** р <0,01. *P <0,05, ** p <0,01.Keskiarvot laskettiin koko koeajalle (0-72 tuntia). n = 7.
Normaalipainoisilla hiirillä (2-3 tuntia paastoamista) kasvattaminen eri lämpötiloissa ei johtanut merkittäviin eroihin TG: n, 3-HB: n, kolesterolin, ALT: n ja AST: n plasmapitoisuuksissa, mutta HDL: n lämpötilan funktiona. Kuva 6A-E). Myös leptiinin, insuliinin, C-peptidin ja glukagonin paastoamiset plasmapitoisuudet eivät eronneet ryhmien välillä (kuviot 6G-J). Glukoositoleranssikokeessa (31 päivän kuluttua eri lämpötiloissa) verensokerin perustaso (5-6 tuntia paasto) oli noin 6,5 mm, ilman eroa ryhmien välillä. Oraalisen glukoosin antaminen lisäsi verensokeripitoisuuksia merkittävästi kaikissa ryhmissä, mutta sekä piikkipitoisuus että inkrementaalinen pinta -ala käyrien alla (IAUC) (15–120 min) olivat alhaisemmat 30 ° C: ssa (yksittäiset aikapisteet: P: P <0,05 - P <0,0001, kuva 6K, L) verrattuna hiiriin, jotka sijaitsevat 22, 25 ja 27,5 ° C: ssa (jotka eivät eronneet toistensa välillä). Oraalisen glukoosin antaminen lisäsi verensokeripitoisuuksia merkittävästi kaikissa ryhmissä, mutta sekä piikkipitoisuus että inkrementaalinen pinta -ala käyrien alla (IAUC) (15–120 min) olivat alhaisemmat 30 ° C: ssa (yksittäiset aikapisteet: P: P <0,05 - P <0,0001, kuva 6K, L) verrattuna hiiriin, jotka sijaitsevat 22, 25 ja 27,5 ° C: ssa (jotka eivät eronneet keskenään). Пероралное ведение гозы значително поышалонценintä концентрация, так и пощад приращения под криыи (iauc) (15–120 мин) ыи [ (отделные временные течи: p <0,05 - p <0 0001, рис. разичалис межOж сой). Glukoosin oraaliset antaminen lisäsi merkittävästi verensokeripitoisuuksia kaikissa ryhmissä, mutta sekä piikin pitoisuus että inkrementaalinen pinta -ala käyrien alla (IAUC) (15–120 min) olivat pienempiä 30 ° C -hiiriryhmässä (erilliset ajankohdat: P <0,05 - P <0,0001, kuva 6K, L) verrattuna hiiriin, joita pidetään 22, 25 ja 27,5 ° C: ssa (jotka eivät eronneet toisistaan).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度 ， 但在 30 ° C 饲养的小鼠组中 ， 峰值浓度和曲线下增加面积 (iauc) (15-120 分钟) 均较低（各个时间点： P <0,05 - P <0,0001 ， 图 6K ， L） 与饲养在 22、25 和 27,5 ° C 的小鼠（彼此之间没有差异） 相比。口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 30 ° C 饲养 小鼠组 中 ， 浓度 曲线 下 增加 面积 面积 (iauc) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点 点点 ： P <0,05 - P < 0.0001 ， 图 6K ， L） 与饲养在 22、25 和 27,5 ° C 的小鼠（彼此之间没有差异） 相比。Glukoosin oraaliset antaminen lisäsi merkittävästi verensokeripitoisuuksia kaikissa ryhmissä, mutta sekä piikin pitoisuus että käyrän pinta-ala (IAUC) (15–120 min) olivat alhaisemmat 30 ° C: n syötetyissä hiiriryhmissä (kaikki ajankohdat).: P <0,05 - P <0 0001, р. : P <0,05 - P <0,0001, kuva.6L, l) verrattuna hiiriin, joita pidetään 22, 25 ja 27,5 ° C: ssa (ei eroa toisistaan).
TG: n, 3-HB: n, kolesterolin, HDL: n, ALT: n, AST: n, FFA: n, glyserolin, leptiinin, insuliinin, C-peptidin ja glukagonin plasmapitoisuudet esitetään aikuisten uros-dio (AL) -hiirien 33 päivän ruokintapäivän jälkeen ilmoitetussa lämpötilassa. . Hiiriä ei syötetty 2-3 tuntia ennen verinäytteitä. Poikkeus oli oraalinen glukoositoleranssikoe, joka suoritettiin kaksi päivää ennen hiirien tutkimuksen päättymistä 5-6 tunniksi ja pidettiin asianmukaisessa lämpötilassa 31 päivän ajan. Hiiret haastettiin 2 g/kg ruumiinpainoa. Käyrätietojen alla oleva alue (L) ilmaistaan inkrementaalisena tietona (IAUC). Tiedot esitetään keskiarvona ± SEM. Pisteet edustavat yksittäisiä näytteitä. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0 0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001 ， n = 7。 *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001 ， n = 7。 *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0 0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7.
Dio-hiirissä (paastotaan myös 2-3 tuntia) plasman kolesteroli-, HDL-, ALT-, AST- ja FFA-pitoisuudet eivät eronneet ryhmien välillä. Sekä TG että glyseroli olivat huomattavasti kohonneet 30 ° C -ryhmässä verrattuna 22 ° C -ryhmään (kuviot 7A - H). Sitä vastoin 3 Gt oli noin 25% pienempi 30 ° C: ssa verrattuna 22 ° C: seen (kuvio 7B). Siten, vaikka 22 ° C: ssa pidettyjen hiirien positiivinen energiatasapaino oli yleinen positiivinen energiatasapaino, kuten painonnousu viittaa, TG: n, glyserolin ja 3-HB: n plasmapitoisuuksien erot viittaavat siihen, että hiiret 22 ° C: ssa, kun näytteenotto oli vähemmän kuin 22 °: ssa C. ° C. 30 ° C: ssa kasvatetut hiiret olivat suhteellisen energisesti negatiivisemmissa tilassa. Tämän mukaisesti uutettavan glyserolin ja TG: n maksapitoisuudet, mutta eivät glykogeenit ja kolesterolit, olivat korkeammat 30 ° C-ryhmässä (lisäkuva 3A-D). Jotta voitaisiin tutkia, ovatko lämpötilasta riippuvat lipolyysin erot (mitattuna plasman TG: llä ja glyserolilla) seurausta sisäisistä muutoksista epididymaalisessa tai nivelrasassa, uutimme rasvakudoksen näistä varastoista tutkimuksen lopussa ja kvantitoidut vapaat rasvahappot EX Vivo. ja glyserolin vapauttaminen. Kaikissa kokeellisissa ryhmissä rasvakudosnäytteet epididymaalisista ja nivelkappaleista osoittivat ainakin kaksinkertaisen glyserolin ja FFA-tuotannon lisääntymisen vasteena isoproterenolistimulaatiolle (lisäkuvio 4A-D). Kuoren lämpötilan vaikutusta perus- tai isoproterenolistimuloituun lipolyysiin ei kuitenkaan löydy. Yhdenmukaisesti korkeamman kehon painon ja rasvamassan kanssa plasman leptiinitasot olivat merkitsevästi korkeammat 30 ° C: n ryhmässä kuin 22 ° C: n ryhmässä (kuvio 7i). Päinvastoin, insuliinin ja C-peptidin plasmatasot eivät eronneet lämpötilaryhmien välillä (kuvio 7K, K), mutta plasman glukagon osoitti riippuvuutta lämpötilasta, mutta tässä tapauksessa lähes 22 ° C vastakkaisessa ryhmässä verrattiin kahdesti kahdesti 30 ° C: seen. Lähettäjä. Ryhmä C (kuva 7L). FGF21 ei eronnut eri lämpötilaryhmien välillä (kuva 7M). OGTT -päivänä lähtötason verensokeri oli noin 10 mM eikä eronnut hiirten välillä, jotka sijaitsivat eri lämpötiloissa (kuva 7n). Glukoosin oraalinen antaminen lisäsi verensokeritasoja ja saavutti huippunsa kaikissa ryhmissä noin 18 mM: n pitoisuutena 15 minuutin kuluttua annostelusta. IAUC: ssa (15–120 min) ja pitoisuuksissa ei ollut merkittäviä eroja eri ajankohdassa annoksen jälkeen (15, 30, 60, 90 ja 120 min) (kuva 7n, O).
TG: n, 3-HB: n, kolesterolin, HDL: n, ALT: n, AST: n, FFA: n, glyserolin, leptiinin, insuliinin, C-peptidin, glukagonin ja FGF21: n plasmapitoisuudet esitettiin aikuisten uros DIO (AO) -hiirien 33 päivän ruokinnan jälkeen. määritelty lämpötila. Hiiriä ei syötetty 2-3 tuntia ennen verinäytteitä. Oraalinen glukoositoleranssitesti oli poikkeus, koska se suoritettiin annoksella 2 g/kg ruumiinpainoa kaksi päivää ennen tutkimuksen päättymistä hiirillä, jotka paastoivat 5-6 tunnin ajan ja pidettiin sopivassa lämpötilassa 31 päivän ajan. Käyrätietojen (O) alla oleva alue on esitetty inkrementaalisena tietona (IAUC). Tiedot esitetään keskiarvona ± SEM. Pisteet edustavat yksittäisiä näytteitä. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0 0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001 ， n = 7。 *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001 ， n = 7。 *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0 0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7.
Jyrsijätietojen siirrettävyys ihmisille on monimutkainen kysymys, jolla on keskeinen rooli havaintojen merkityksen tulkinnassa fysiologisen ja farmakologisen tutkimuksen yhteydessä. Taloudellisista syistä ja tutkimuksen helpottamiseksi hiiriä pidetään usein huoneenlämpötilassa niiden termoneutraalivyöhykkeen alapuolella, mikä johtaa erilaisten kompensoivien fysiologisten järjestelmien aktivoitumiseen, jotka lisäävät aineenvaihdunnan nopeutta ja mahdollisesti heikentyvyyden siirtyvyyttä9. Siten hiirten altistuminen kylmälle voi tehdä hiiristä resistenttejä ruokavalion aiheuttamalle liikalihavuudelle ja voi estää hyperglykemian streptozotosiinilla käsiteltyissä rotissa lisääntyneiden ei-insuliiniriippuvan glukoosikuljetusten vuoksi. Ei kuitenkaan ole selvää, missä määrin pitkäaikainen altistuminen erilaisille merkityksellisille lämpötiloille (huoneesta termoneutraaliin) vaikuttaa normaalipainoisten hiirten (ruoalla) ja DIO -hiirten (HFD) ja aineenvaihduntaparametrien erilaiseen energian homeostaasiin, samoin kuin laajuuteen, samoin kuin sen laajuuteen johon he pystyivät tasapainottamaan EE: n lisääntymisen elintarvikkeiden saannin lisääntyessä. Tässä artikkelissa esitetyn tutkimuksen tavoitteena on saada selkeys tähän aiheeseen.
Osoitamme, että normaalipainoisissa aikuisten hiirissä ja urospuoliset DIO -hiiret EE liittyy käänteisesti huoneenlämpötilaan välillä 22 - 30 ° C. Siten EE 22 ° C: ssa oli noin 30% korkeampi kuin 30 ° C: ssa. molemmissa hiirimalleissa. Tärkeä ero normaalipainoisten hiirten ja DIO -hiirten välillä on kuitenkin se, että vaikka normaalipainoiset hiiret vastasivat EE: tä alhaisemmissa lämpötiloissa säätämällä ruoan saantia vastaavasti, DIO -hiirten elintarvikkeiden saanti vaihteli eri tasoilla. Tutkimuksen lämpötilat olivat samanlaiset. Yhden kuukauden kuluttua 30 ° C: ssa pidettyjä Dio -hiiriä saivat enemmän ruumiinpainoa ja rasvamassaa kuin hiiret, joita pidettiin 22 ° C: ssa, kun taas normaalit ihmiset pidettiin samassa lämpötilassa ja saman ajanjakson ajan ei johtanut kuumeeseen. Riippuvainen ero ruumiinpainossa. painohiiret. Verrattuna lämpötiloihin, jotka ovat lähellä termoneutraalia tai huoneenlämpötilassa, kasvun huoneenlämpötilassa johti DIO: n tai normaalipainon hiiriin runsaassa rasvaisessa ruokavaliossa, mutta ei normaalin painon hiiriruokavaliossa suhteellisen vähemmän painoa. runko. Muiden tutkimusten tukemana17,18,19,20,21, mutta ei All22,23.
Kyky luoda mikroympäristö lämpöhäviön vähentämiseksi oletetaan siirtämään lämpöneutraalisuus vasemmalle8, 12. Tutkimuksessamme sekä pesimateriaalin lisääminen että piilottaminen vähensi EE: tä, mutta ei johtanut lämpöneutraalisuuteen 28 ° C: seen. Siten tietomme eivät tue sitä, että yhden polven aikuisten hiirten lämpöpisteen alhainen piste, ympäristöystävällisillä taloilla tai ilman sitä, tulisi olla 26–28 ° C, kuten osoitetaan 8,12, mutta se tukee muita tutkimuksia, jotka osoittavat termoneutraaliteettia. 30 ° C: n lämpötilat matalapisteen hiirissä7, 10, 24. Aiheiden vaikeuttamiseksi hiirten lämpöä sisäosan on osoitettu olevan staattinen päivän aikana, koska se on alhaisempi lepo (valo) vaiheen aikana, mahdollisesti alemman kalorien takia Tuotanto aktiivisuuden ja ruokavalion aiheuttaman lämpögeneesin seurauksena. Siten kevyessä vaiheessa lämmön neutraalisuuden alempi piste osoittautuu ~ 29 ° с ja pimeässä vaiheessa ~ 33 ° с25.
Viime kädessä ympäristön lämpötilan ja kokonaisenergiankulutuksen välinen suhde määritetään lämmön hajoamisella. Tässä yhteydessä pinta -alan suhde tilavuuteen on tärkeä tekijä lämpöherkkyydelle, mikä vaikuttaa sekä lämmön hajoamiseen (pinta -ala) että lämmöntuotantoon (tilavuus). Pinta -alan lisäksi lämmönsiirto määritetään myös eristyksellä (lämmönsiirtoaste). Ihmisillä rasvamassa voi vähentää lämpöhäviötä luomalla eristävä este kehon kuoren ympärille, ja on ehdotettu, että rasvamassa on tärkeä myös hiirien lämpöeristyksen kannalta, alentamalla lämpöä sisäympäristöä ja vähentämällä lämpötilan herkkyyttä lämpö neutraalin pisteen alapuolella ( käyrän kaltevuus). Ympäristön lämpötila verrattuna EE: hen) 12. Tutkimustamme ei ollut suunniteltu arvioimaan tätä oletettua suhdetta suoraan, koska kehon koostumustiedot kerättiin 9 päivää ennen energiankulutustietojen keräämistä ja koska rasvamassa ei ollut vakaa koko tutkimuksen ajan. Koska normaalin painon ja DIO-hiirien on kuitenkin 30% alhaisempi EE 30 ° C: ssa kuin 22 ° C: ssa, huolimatta ainakin viidenkertaisesta rasvamassassa, tietomme eivät tue sitä, että liikalihavuuden tulisi tarjota peruseristys. tekijä, ainakaan ei tutkittu lämpötila -alueella. Tämä on yhdenmukainen muiden tutkimusten kanssa, jotka on paremmin suunniteltu tutkimaan tätä 4,24: tä. Näissä tutkimuksissa liikalihavuuden eristävä vaikutus oli pieni, mutta turkista havaittiin tarjoavan 30-50% kokonaislämpöeristyksestä4,24. Kuolleissa hiirissä lämmönjohtavuus kasvoi kuitenkin noin 450% heti kuoleman jälkeen, mikä viittaa siihen, että turkin eristävä vaikutus on välttämätön fysiologisille mekanismeille, mukaan lukien verisuonten supistuminen, toimimaan. Hiirien ja ihmisten välisten turkisten erojen lisäksi hiirien liikalihavuuden huonoon eristävään vaikutukseen voi vaikuttaa myös seuraavat näkökohdat: Ihmisen rasvamassan eristävää tekijää välittää pääasiassa ihonalainen rasvamassa (paksuus) 26,27. Tyypillisesti jyrsijöillä alle 20% eläinten kokonaisrasvasta28. Lisäksi kokonaisrasvamassa ei ehkä edes ole optimaalinen mitta yksilön lämpöeristyksestä, koska on väitetty, että parannettua lämpöeristystä korvaavat pinta -alan väistämätön lisääntyminen (ja siten lisääntynyt lämpöhäviö) rasvamassan kasvaessa. .
Normaalipainoisissa hiirissä TG: n, 3-HB: n, kolesterolin, HDL: n, ALT: n ja AST: n paasto-plasmapitoisuudet eivät muuttuneet eri lämpötiloissa melkein viiden viikon ajan, luultavasti siksi, että hiiret olivat samassa energiatasapainossa. olivat samat painon ja kehon koostumuksessa kuin tutkimuksen lopussa. Rasvamassan samankaltaisuuden mukaisesti plasman leptiinitasoissa ei ollut eroja, eikä paastoinsuliinissa, C-peptidissä ja glukagonissa. Dio -hiiristä löytyi enemmän signaaleja. Vaikka hiirillä 22 ° C: ssa ei myöskään ollut yleistä negatiivista energiatasapainoa tässä tilassa (koska ne saivat painoa), tutkimuksen lopussa ne olivat suhteellisen energiavajeita verrattuna 30 ° C: ssa kasvatettuihin hiiriin, kuten esimerkiksi Korkeat ketonit. Kehon tuotanto (3 Gt) ja glyserolin ja TG: n pitoisuuden väheneminen plasmassa. Lämpötilasta riippuvat lipolyysin erot eivät kuitenkaan näytä johtuvan epididymaalisen tai nivelrasvan sisäisistä muutoksista, kuten muutoksista adipohormonia reagoivan lipaasin ilmentymisessä, koska näistä varastoista uutetut FFA: n ja glyserolin välissä olevat glyserolit ovat lämpötilan välillä lämpötilan välillä Ryhmät ovat samanlaisia kuin toisiaan. Vaikka emme tutkineet sympaattista sävyä nykyisessä tutkimuksessa, toiset ovat havainneet, että se (sykkeen ja keskimääräisen valtimopaine) liittyy lineaarisesti ympäristön lämpötilaan hiirissä ja on suunnilleen alhaisempi 30 ° C: ssa kuin 22 ° C: ssa 20% C Siten lämpötilasta riippuvilla sympaattisen sävyn eroilla voi olla rooli lipolyysissä tutkimuksessamme, mutta koska sympaattisen sävyn lisääntyminen stimuloi sen sijaan Viljeltyjä hiiriä. Mahdollinen rooli kehon rasvan hajoamisessa. Huoneenlämpötila. Lisäksi osa sympaattisen sävyn stimuloivasta vaikutuksesta lipolyysiin välittää epäsuorasti insuliinin erityksen voimakasta estämistä, mikä korostaa insuliinin keskeyttämisen lisäyksen vaikutusta lipolyysiin30, mutta tutkimuksessamme oli paasto-plasman insuliini ja C-peptidin sympaattinen ääni eri lämpötiloissa Ei tarpeeksi muuttaa lipolyysiä. Sen sijaan havaitsimme, että energiatilan erot olivat todennäköisimmin tärkein tekijä näissä DIO -hiirien erissä. Taustalla olevat syyt, jotka johtavat parempaan elintarvikkeiden saannin säätelyyn EE: n kanssa normaalipainoisissa hiirissä, vaativat lisätutkimuksia. Yleensä ruoan saantia hallitsee kuitenkin homeostaattiset ja hedoniset vihjeet31,32,33. Vaikka käydään keskustelua siitä, mikä kahdesta signaalista on kvantitatiivisesti tärkeämpää, 31,32,33 on hyvin tiedossa, että korkearasvaisten elintarvikkeiden pitkäaikainen kulutus johtaa enemmän nautintopohjaiseen syömiskäyttäytymiseen, joka on jossain määrin toisiinsa liittymättömiä homeostaasi. . - Säännellyt elintarvikkeiden saanti34,35,36. Siksi 45 -prosenttisella HFD: llä käsiteltyjen DIO -hiirten lisääntynyt hedoninen ruokintakäyttäytyminen voi olla yksi syy siihen, miksi nämä hiiret eivät tasapainottaneet ruoan saantia EE: n kanssa. Mielenkiintoista on, että ruokahalu- ja verensokeria säätelevien hormonien eroja havaittiin myös lämpötilan ohjaamissa DIO-hiirissä, mutta ei normaalipainoisissa hiirissä. DIO -hiirissä plasman leptiinitasot nousivat lämpötilan ja glukagonin tasolla laskivat lämpötilan kanssa. Se, missä määrin lämpötila voi vaikuttaa suoraan näihin eroihin erittäin korreloiva37. Glukagonisignaalin tulkinta on kuitenkin hämmentävämpää. Kuten insuliini, glukagonin eritys esti voimakkaasti sympaattisen sävyn lisääntyminen, mutta korkeimman sympaattisen sävyn ennustettiin olevan 22 ° C -ryhmässä, jolla oli korkeimmat plasman glukagonpitoisuudet. Insuliini on toinen vahva plasman glukagonin säätelijä, ja insuliiniresistenssi ja tyypin 2 diabetes liittyvät voimakkaasti paasto- ja postprandiaaliseen hyperglukagonemiaan 38,39. Tutkimuksemme DIO -hiiret olivat kuitenkin myös insuliinia herkkä, joten tämä ei myöskään voinut olla päätekijä glukagonin signaloinnin lisääntymisessä 22 ° C -ryhmässä. Maksan rasvapitoisuus liittyy positiivisesti myös plasman glukagonin pitoisuuden lisääntymiseen, jonka mekanismeihin puolestaan voivat sisältää maksan glukagonin resistenssin, vähentyneen ureatuotannon, lisääntyneet kiertävät aminohappopitoisuudet ja lisääntyneet aminohappohapon stimuloidun glukagonin eritys40,41, aminohappohapon stimuloitu 42. Koska glyserolin ja TG: n uutettavat pitoisuudet eivät kuitenkaan eronneet tutkimuksessamme lämpötilaryhmien välillä, tämä ei myöskään voinut olla potentiaalinen tekijä plasmapitoisuuksien lisääntymisessä 22 ° C -ryhmässä. Triiodotyroniinilla (T3) on kriittinen rooli aineenvaihdunnan kokonaismäärässä ja metabolisen puolustuksen aloittamisessa hypotermia43,44 vastaan. Siten plasman T3 -konsentraatio, jota mahdollisesti hallitsee keskitetysti välittömät mekanismit, 45,46 kasvaa sekä hiirillä että ihmisillä vähemmän kuin termoneutraaliset olosuhteet47, vaikka ihmisten lisääntyminen on pienempi, mikä on alttiimpia hiirille. Tämä on ympäristön lämpöhäviön mukaista. Emme mittaneet plasman T3 -pitoisuuksia nykyisessä tutkimuksessa, mutta pitoisuudet ovat saattaneet olla alhaisemmat 30 ° C -ryhmässä, mikä saattaa selittää tämän ryhmän vaikutuksen plasman glukagonitasoon, kuten me (päivitetty kuva 5A) ja muut ovat osoittaneet, että ovat osoittaneet, että T3 lisää plasman glukagonia annoksesta riippuvalla tavalla. Kilpirauhashormonien on ilmoitettu indusoivan FGF21 -ekspressiota maksassa. Kuten glukagon, myös plasman FGF21 -pitoisuudet kasvoivat myös plasman T3 -pitoisuuksilla (lisäkuvio 5B ja viite 48), mutta verrattuna glukagoniin, lämpötila ei vaikuttanut Glukagoniin, FGF21 -plasmapitoisuuksiin. Tämän eron taustalla olevat syyt vaativat lisätutkimusta, mutta T3-ohjattujen FGF21-induktion tulisi tapahtua korkeammilla T3-altistumisasteilla verrattuna havaittuun T3-ohjattuun glukagonivasteeseen (lisäkuvio 5B).
HFD: n on osoitettu liittyvän voimakkaasti heikentyneeseen glukoositoleranssiin ja insuliiniresistenssiin (markkereihin) hiirissä, jotka on kasvatettu 22 ° C: ssa. HFD: hen ei kuitenkaan liitetty heikentynyttä glukoositoleranssia tai insuliiniresistenssiä, kun sitä kasvatettiin termoneutraalissa ympäristössä (määritelty tässä 28 ° C) 19. Tutkimuksessamme tätä suhdetta ei toistettu DIO -hiirissä, mutta normaalipainoiset hiiret, joita pidettiin 30 ° C: ssa, paransi merkittävästi glukoositoleranssia. Syynä tähän eroon vaatii lisätutkimusta, mutta se voi vaikuttaa siihen, että tutkimuksen DIO-hiiret olivat insuliiniresistenttejä, paastoilla plasman C-peptidipitoisuuksilla ja insuliinipitoisuuksilla 12-20 kertaa normaalipainoisia hiiriä korkeampia. ja veressä tyhjään vatsaan. Glukoosipitoisuudet ovat noin 10 mM (noin 6 mm normaalissa ruumiinpainossa), mikä näyttää jättävän pienen ikkunan mahdollisille hyödyllisille vaikutuksille altistumiselle termoneutraalille olosuhteille glukoositoleranssin parantamiseksi. Mahdollinen hämmentävä tekijä on, että käytännöllisistä syistä OGTT suoritetaan huoneenlämpötilassa. Siten korkeammissa lämpötiloissa sijaitsevilla hiirillä koettiin lievää kylmää sokkia, mikä voi vaikuttaa glukoosin imeytymiseen/puhdistumiseen. Kuitenkin samanlaisten paastoverensokeripitoisuuksien perusteella eri lämpötilaryhmissä, ympäristön lämpötilan muutokset eivät ehkä ole vaikuttaneet merkittävästi tuloksiin.
Kuten aiemmin mainittiin, äskettäin on korostettu, että huoneenlämpötilan nousu voi heikentää joitain reaktioita kylmään stressiin, mikä voi kyseenalaistaa hiiren tietojen siirrettävyyttä ihmisille. Ei kuitenkaan ole selvää, mikä on optimaalinen lämpötila hiirien pitämiseksi ihmisen fysiologiaa jäljittelemään. Vastaukseen tähän kysymykseen voivat vaikuttaa myös tutkimuskenttä ja tutkitaan päätepiste. Esimerkki tästä on ruokavalion vaikutus maksasasvojen kertymiseen, glukoositoleranssiin ja insuliiniresistenssiin19. Jotkut tutkijat uskovat energiamenojen suhteen, että termoneutraalisuus on optimaalinen lämpötila kasvattamiselle, koska ihmiset vaativat vähän ylimääräistä energiaa kehon ytimen lämpötilan ylläpitämiseksi, ja ne määrittelevät aikuisten hiirien yhden kierroksen lämpötilan 30 ° C7,10. Muut tutkijat uskovat, että lämpötila, joka on verrattavissa siihen, että ihmiset tyypillisesti kokevat aikuisten hiirten kanssa polvessa, on 23-25 ° C, koska he havaitsivat, Niiden alempi kriittinen lämpötila, joka on määritelty tässä 23 ° C, on hiukan 8,12. Tutkimuksemme on yhdenmukainen useiden muiden tutkimusten kanssa, joissa todetaan, että lämmön neutraalisuutta ei saavuteta 26–28 ° C: ssa, 7, 10, 11, 24, 25, mikä osoittaa, että 23-25 ° C on liian matala. Toinen tärkeä tekijä, joka on otettava huomioon huoneenlämpötilassa ja termoneutraalisuudessa hiirissä, on yksittäinen tai ryhmäkotelo. Kun hiiriä sijoitettiin ryhmissä pikemminkin kuin erikseen, kuten tutkimuksessamme, lämpötilaherkkyys laski mahdollisesti eläinten puristuksesta. Huoneen lämpötila oli kuitenkin edelleen LTL: n 25: n alapuolella, kun käytettiin kolme ryhmää. Ehkä tärkein lajien välinen ero tässä suhteessa on BAT -aktiivisuuden kvantitatiivinen merkitys puolustuksena hypotermiaa vastaan. Siten, vaikka hiiret kompensoivat suurelta osin heidän korkeamman kalorin menetyksensä lisäämällä BAT -aktiivisuutta, joka on yli 60% EE pelkästään 5 ° C: ssa, 51,52 ihmisen lepakoiden aktiivisuuden vaikutus EE: hen oli huomattavasti korkeampi, paljon pienempi. Siksi lepakkoaktiivisuuden vähentäminen voi olla tärkeä tapa lisätä ihmisen käännöstä. BAT -aktiivisuuden säätely on monimutkainen, mutta sitä välittää usein adrenergisen stimulaation, kilpirauhashormonien ja UCP114,54,55,56,57 ekspression yhdistelmävaikutukset. Tietomme osoittavat, että lämpötila on nostettava yli 27,5 ° C: n yli verrattuna hiiriin 22 ° C: ssa toiminnasta/aktivaatiosta vastaavien BAT -geenien ekspressioiden erot. Ryhmien välillä havaitut erot 30-22 ° C: ssa eivät kuitenkaan aina osoittaneet BAT-aktiivisuuden lisääntymistä 22 ° C -ryhmässä, koska UCP1, ADRB2 ja VEGF-A säädettiin alas 22 ° C -ryhmässä. Näiden odottamattomien tulosten perimmäinen syy on vielä määritettävä. Yksi mahdollisuus on, että niiden lisääntynyt ekspressio ei välttämättä heijasta kohotetun huoneenlämpötilan signaalia, vaan pikemminkin akuutti vaikutus siirtämällä niitä 30 ° C: sta 22 ° C: seen poistopäivänä (hiiret kokenut tämän 5-10 minuutin ennen lähtöä)) . ).
Tutkimuksemme yleinen rajoitus on, että tutkimme vain uroshiiriä. Muut tutkimukset viittaavat siihen, että sukupuoli voi olla tärkeä näkökohta ensisijaisissa indikaatioissamme, koska yksipolven naarashiiret ovat lämpötilaherkempiä korkeamman lämmönjohtavuuden ja tiiviimmin hallittujen ydinlämpötilojen ylläpitämisen vuoksi. Lisäksi naarashiiret (HFD: llä) osoittivat suuremman energian saanti -assosiaation EE: n kanssa 30 ° C: ssa verrattuna uroshiiriin, jotka kuluttivat enemmän saman sukupuolen hiiriä (tässä tapauksessa 20 ° C) 20. Siten naarashiirillä vaikutus subtermonetraalipitoisuus on korkeampi, mutta sillä on sama malli kuin uroshiirillä. Tutkimuksessamme keskityimme yhden polven uroshiiriin, koska nämä ovat olosuhteet, joissa suurin osa EE: n tutkivista metabolisista tutkimuksista suoritetaan. Toinen tutkimuksemme rajoitus oli, että hiiret olivat samassa ruokavaliossa koko tutkimuksen ajan, mikä esti huoneenlämpötilan merkityksen aineenvaihdunnan joustavuudelle (mitattuna RER -muutoksilla ruokavalion muutoksille erilaisissa makroravinteiden koostumuksissa). Naaras- ja uroshiirissä, joita pidetään 20 ° C: ssa verrattuna vastaaviin hiiriin, joita pidetään 30 ° C: ssa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimuksemme osoittaa, että kuten muissa tutkimuksissa, kierros 1 normaalipainoiset hiiret ovat termoneutraalia ennustetun 27,5 ° C: n yläpuolella. Lisäksi tutkimuksemme osoittaa, että liikalihavuus ei ole merkittävä eristystekijä hiirillä, joilla on normaalipaino tai DIO, mikä johtaa samanlaiseen lämpötilan: EE -suhteisiin DIO: ssa ja normaalipainohiirissä. Vaikka normaalipainoisten hiirten ruuan saanti oli yhdenmukainen EE: n kanssa ja siten ylläpitää vakaa ruumiinpainoa koko lämpötila -alueella, DIO -hiirten ruoan saanti oli sama eri lämpötiloissa, mikä johti suurempaan hiirten suhde 30 ° C: ssa . 22 ° C: ssa sai enemmän ruumiinpainoa. Kaiken kaikkiaan systemaattiset tutkimukset, joissa tutkitaan lämpötilan lämpötilan alapuolella olevien asumisen potentiaalista merkitystä, ovat perusteltuja, koska hiiren ja ihmisen tutkimusten välillä havaittiin usein huonoa siedettävyyttä. Esimerkiksi liikalihavuustutkimuksissa osittainen selitys yleisesti huonommalle käännettävyydelle voi johtua siitä, että hiiren painonpudotustutkimukset suoritetaan yleensä kohtalaisen kylmäkorotetuille eläimille, joita pidetään huoneenlämpötilassa niiden lisääntyneen EE: n vuoksi. Liioiteltu painonpudotus verrattuna ihmisen odotettuun ruumiinpainoon, erityisesti, jos vaikutusmekanismi riippuu EE: n lisäämisestä lisäämällä BAP: n aktiivisuutta, joka on aktiivisempi ja aktivoitu huoneenlämpötilassa kuin 30 ° C: ssa.
Tanskan eläinten kokeellisen lain (1987) ja kansallisten terveysinstituuttien (julkaisu nro 85-23) ja kokeellisten ja muiden tieteellisten tarkoituksiin (Euroopan neuvosto nro 123, Strasbourg , 1985).
Kaksikymmentäviikkoisia urospuolisia C57BL/6J-hiiriä saatiin Janvier Saint Berthevin Cedexiltä, Ranskasta, ja heille annettiin Ad libitum-standardi Chow (Altromin 1324) ja vesi (~ 22 ° C) 12:12 tunnin valon jälkeen: tumma sykli. huoneenlämpötila. Urospuoliset DIO -hiiret (20 viikkoa) saatiin samalta toimittajalta, ja heille annettiin AD libitum -saatavuus 45%: n korkean rasvan ruokavalioon (Cat. Nro D12451, Research Diet Inc., NJ, USA) ja vettä kasvatusolosuhteissa. Hiiret mukautettiin ympäristöön viikkoa ennen tutkimuksen alkamista. Kaksi päivää ennen siirtämistä epäsuoraan kalorimetriajärjestelmään, hiiret punnittiin, altistettiin MRI -skannaus (Echomritm, TX, USA) ja jaettiin neljään ryhmään, jotka vastaavat ruumiinpainoa, rasvaa ja normaalia ruumiinpainoa.
Tutkimussuunnitelman graafinen kaavio on esitetty kuvassa 8. Hiiret siirrettiin suljettuun ja lämpötilassa hallittuun epäsuoraan kalorimetriajärjestelmään Sable Systems Internationals -yrityksissä (Nevada, USA), joka sisälsi elintarvikkeiden ja veden laadunvalvojat ja prometion BZ1-kehyksen, joka tallennettiin BZ1-kehyksen Aktiivisuustasot mittaamalla säteen katkaisut. Xyz. Hiiret (n = 8) sijoitettiin erikseen 22, 25, 27,5 tai 30 ° C: ssa vuodevaatteilla, mutta ei suojaa ja pesimateriaalia 12: 12 tunnin valolla: tumma sykli (valo: 06: 00–18:00) . 2500 ml/min. Hiiret sopeutettiin 7 päivää ennen rekisteröintiä. Tallennukset kerättiin neljä päivää peräkkäin. Sen jälkeen hiiriä pidettiin vastaavissa lämpötiloissa 25, 27,5 ja 30 ° C vielä 12 päivän ajan, minkä jälkeen solukonsensitit lisättiin alla kuvatulla tavalla. Samaan aikaan 22 ° C: ssa pidettyjä hiiriryhmiä pidettiin tässä lämpötilassa vielä kaksi päivää (uuden lähtötiedon keräämiseksi), ja sitten lämpötilaa nousi 2 ° C: n vaiheissa joka toinen päivä valovaiheen alussa ( 06:00) Siihen saakka, kunnes saavutettiin 30 ° C sen jälkeen, lämpötila laski 22 ° C: seen ja tiedot kerättiin vielä kahden päivän ajan. Kahden ylimääräisen päivän tallennuksen jälkeen 22 ° C: ssa lisättiin nahkoja kaikissa soluissa kaikissa lämpötiloissa ja tiedonkeruu alkoi toisena päivänä (päivä 17) ja kolmen päivän ajan. Sen jälkeen (päivä 20) pesimateriaali (8-10 g) lisättiin kaikkiin soluihin valon syklin alussa (06:00) ja tiedot kerättiin vielä kolme päivää. Siten tutkimuksen lopussa hiiriä pidettiin 22 ° C: ssa tässä lämpötilassa 21/33 päivän ajan ja 22 ° C: ssa viimeisen 8 päivän ajan, kun taas hiiriä muissa lämpötiloissa pidettiin tässä lämpötilassa 33 päivän ajan. /33 päivää. Hiiriä ruokittiin tutkimusjakson aikana.
Normaalipaino ja DIO -hiiret seurasivat samoja tutkimusmenetelmiä. Päivänä9 hiiret punnittiin, MRI skannattiin ja jaettiin ryhmiin, jotka ovat verrattavissa ruumiinpainossa ja kehon koostumuksessa. Päivänä7 hiiret siirrettiin suljettuun lämpötilaan hallittuun epäsuoraan kalorimetriajärjestelmään, jonka on valmistanut Sable Systems International (Nevada, USA). Hiiret sijoitettiin erikseen vuodevaatteilla, mutta ilman pesimä- tai suojaaineistoa. Lämpötila asetetaan 22, 25, 27,5 tai 30 ° C. Yhden viikon akklimatisoinnin jälkeen (päivät -7 -0, eläimiä ei häiriintynyt) tiedot kerättiin neljä peräkkäistä päivää (päivät 0-4, kuvioissa 1, 2, 5) esitetyt tiedot. Sen jälkeen hiiret, joita pidettiin 25, 27,5 ja 30 ° C, pidettiin jatkuvissa olosuhteissa 17. päivään saakka. Samanaikaisesti lämpötila 22 ° C -ryhmässä nousi 2 ° C: n välein joka toinen päivä säätämällä lämpötilasykliä (06:00 tuntia) valonvalotuksen alussa (tiedot on esitetty kuvassa 1) . Päivänä 15 lämpötila laski 22 ° C: seen ja kaksi päivää tietoa kerättiin perustietojen tarjoamiseksi seuraavia hoitoja varten. Kaikille hiirille lisättiin nahat päivänä 17, ja pesimateriaali lisättiin päivänä 20 (kuva 5). 23. päivänä hiiret punnittiin ja altistettiin MRI -skannaukselle, ja jätettiin sitten yksin 24 tunniksi. Päivänä 24 hiiret paastottiin valokuvajakson alusta (06:00) ja saivat OGTT: n (2 g/kg) klo 12:00 (6-7 paastotuntia). Sen jälkeen hiiret palautettiin vastaaviin soopeli -olosuhteisiinsa ja lopetettiin toisena päivänä (päivä 25).
DIO -hiiret (n = 8) seurasivat samaa protokollaa kuin normaalipainoiset hiiret (kuten yllä ja kuviossa 8 on kuvattu). Hiirillä oli 45% HFD koko energiankulutuskokeessa.
VO2 ja VCO2, samoin kuin vesihöyrynpaine, rekisteröitiin taajuudella 1 Hz, kun solu -aikavakio oli 2,5 minuuttia. Ruoan ja veden saanti kerättiin jatkuvalla tallennuksella (1 Hz) ruoka- ja vesialusten painosta. Käytetty laatumonitori ilmoitti resoluutiolla 0,002 g. Aktiivisuustasot rekisteröitiin käyttämällä 3D XYZ -palkkijärjestelmän näyttöä, tiedot kerättiin sisäisellä resoluutiolla 240 Hz ja ilmoitettiin joka sekunti kulkevan kokonaisetäisyyden kvantifioimiseksi (M) tehokkaan alueellisen resoluution ollessa 0,25 cm. Tiedot käsiteltiin Sable Systems -makrotulkilla v.2.41, laskemalla EE ja RER ja suodattaen poikkeavuudet (esim. Väärät ateriatapahtumat). Makrotulkki on määritetty tulostamaan tietoja kaikille parametreille viiden minuutin välein.
EE: n säätelyn lisäksi ympäristön lämpötila voi myös säädellä muita aineenvaihdunnan näkökohtia, mukaan lukien postprandiaalinen glukoosimetabolia, säätelemällä glukoosimetabolisoivien hormonien eritystä. Tämän hypoteesin testaamiseksi suoritimme lopulta kehon lämpötilatutkimuksen provosoimalla normaalipainoisia hiiriä DIO -oraalisen glukoosikuormituksen kanssa (2 g/kg). Menetelmät kuvataan yksityiskohtaisesti lisämateriaaleissa.
Tutkimuksen lopussa (päivä 25) hiiret paastottiin 2-3 tuntia (alkaen klo 06.00), nukutettu isofluraanilla ja vuotanut kokonaan retroorbitaalisen laskimeen. Plasmalipidien ja hormonien ja lipidien kvantifiointi maksassa on kuvattu lisämateriaaleissa.
Sen tutkimiseksi, aiheuttaako kuoren lämpötila rasvakudoksessa sisäisiä muutoksia, jotka vaikuttavat lipolyysiin, nivel- ja epididymal -rasvakudokseen, leikattiin suoraan hiiristä viimeisen verenvuotovaiheen jälkeen. Kudokset prosessoitiin käyttämällä äskettäin kehitettyä EX Vivo -lipolyysimääritystä, joka on kuvattu lisämenetelmissä.
Ruskea rasvakudos (BAT) kerättiin tutkimuksen päättymispäivänä ja käsiteltiin lisämenetelmissä kuvatulla tavalla.
Tiedot esitetään keskiarvona ± SEM. Kaaviot luotiin GraphPad Prism 9: ssä (La Jolla, CA) ja grafiikkaa muokattiin Adobe Illustratorissa (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA). Tilastollinen merkitsevyys arvioitiin GraphPad-prismissa ja testattiin parillisella t-testillä, toistuvilla mitat yksisuuntaisella/kaksisuuntaisella ANOVA: lla, jota seurasi Tukeyn monien vertailujen testi tai paritonta yksisuuntaista ANOVA: ta, jota seurasi tarvittaessa Tukeyn monivertailutesti. Tietojen Gaussin jakauma validoitiin D'Agostino-Pearson-normaalitestillä ennen testausta. Näytteen koko on osoitettu vastaavassa osassa ”Tulos” -osiossa, samoin kuin legendassa. Toistaminen määritellään millä tahansa mittauksella, joka on suoritettu samalla eläimellä (in vivo tai kudosnäyte). Tietojen toistettavuuden suhteen energiamenojen ja tapauslämpötilan välinen yhteys osoitettiin neljässä riippumattomassa tutkimuksessa, joissa käytettiin erilaisia hiiriä, joilla oli samanlainen tutkimussuunnitelma.
Yksityiskohtaiset kokeelliset protokollat, materiaalit ja raakatiedot ovat saatavana pääasiallisena tekijän Rune E. Kuhren kohtuullisella pyynnöllä. Tämä tutkimus ei tuottanut uusia ainutlaatuisia reagensseja, siirtogeenisiä eläin-/solulinjoja tai sekvensointitietoja.
Lisätietoja tutkimuksen suunnittelusta on tämän artikkelin Nature Research Report -raportti.
Kaikki tiedot muodostavat kaavion. 1-7 talletettiin tiedetietokannan arkistoon, liittymisnumero: 1253.11.10.Sciencedb.02284 tai https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284. ESM: ssä esitetyt tiedot voidaan lähettää Rune E Kuhreen kohtuullisen testauksen jälkeen.
Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Laboratorioeläimet ihmisen liikalihavuuden korvaavina malleina. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Laboratorioeläimet ihmisen liikalihavuuden korvaavina malleina.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. ja Tang-Christensen M. Laboratorioeläimet ihmisen liikalihavuuden korvaavina malleina. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, Mo & Tang-Christensen, M. 实验动物作为人类肥胖的替代模型。 Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, Mo & Tang-Christensen, M. Kokeelliset eläimet ihmisille korvaavana mallin.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. ja Tang-Christensen M. Laboratorioeläimet ihmisillä liikalihavuuden korvikemalleina.Acta -farmakologia. Rikos 33, 173–181 (2012).
Gilpin, Uuden Mie -vakion laskeminen ja palovammion koon kokeellinen määritys. Burns 22, 607–611 (1996).
Gordon, SJ Hiiren lämmönsuojausjärjestelmä: sen vaikutukset biolääketieteellisten tietojen siirtämiseen ihmisille. fysiologia. Käyttäytyminen. 179, 55-66 (2017).
Fischer, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedegaard, J. Lihavuuden eristävää vaikutusta. Fischer, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedegaard, J. Lihavuuden eristävää vaikutusta.Fischer AW, Chikash RI, Von Essen G., Cannon B. ja Nedergaard J. Ei liikalihavuuden eristämisvaikutusta. Fischer, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedegaard, J. 肥胖没有绝缘作用。 Fischer, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedegaard, J. Fischer, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedegaard, J. жирение не имет изолирющего эеекта. Fischer, AW, Csikasz, RI, Von Essen, G., Cannon, B. & Nedegaard, J. Lihavuudella ei ole eristävää vaikutusta.Kyllä. J. fysiologia. endokriini. aineenvaihdunta. 311, E202 - E213 (2016).
Lee, P. et ai. Lämpötilan mukautettu ruskea rasvakudos moduloi insuliiniherkkyyttä. Diabetes 63, 3686–3698 (2014).
Nakhon, KJ et ai. Alempi kriittinen lämpötila ja kylmän aiheuttama lämpögeneesi liittyivät käänteisesti ruumiinpainoon ja perusmetaboliseen nopeuteen vähärasvaisilla ja ylipainoisilla yksilöillä. J. lämpimästi. biologia. 69, 238–248 (2017).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Hiirien optimaaliset koteloiden lämpötilat ihmisten lämpöympäristön jäljittelemiseksi: kokeellinen tutkimus. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Hiirien optimaaliset koteloiden lämpötilat ihmisten lämpöympäristön jäljittelemiseksi: kokeellinen tutkimus.Fischer, AW, Cannon, B. ja Nedegaard, J. Hiirien optimaaliset talon lämpötilat ihmisen lämpöympäristön jäljittelemiseksi: kokeellinen tutkimus. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. 小鼠模拟人类热环境的最佳住房温度 ： 一项实验研究。 Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J.Fisher AW, Cannon B. ja Nedegaard J. Optimaalinen koteloiden lämpötila hiirille, jotka simuloivat ihmisen lämpöympäristöä: kokeellinen tutkimus.Moore. aineenvaihdunta. 7, 161–170 (2018).
Keijer, J., Li, M. & Speakman, Jr Mikä on paras asumislämpötila hiirikokeiden kääntämiseksi ihmisille? Keijer, J., Li, M. & Speakman, Jr Mikä on paras asumislämpötila hiirikokeiden kääntämiseksi ihmisille?Keyer J, Lee M ja Speakman Jr Mikä on paras huoneenlämpöinen hiiren kokeiden siirtämiseksi ihmisille? Keijer, J., Li, M. & Speakman, Jr 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？ Keijer, J., Li, M. & Speakman, JrKeyer J, Lee M ja Speakman Jr Mikä on optimaalinen kuoren lämpötila hiiren kokeiden siirtämiseksi ihmisille?Moore. aineenvaihdunta. 25, 168–176 (2019).
Seeley, RJ & MacDougald, OA -hiiret kokeellisina malleina ihmisen fysiologialle: kun asunto lämpötilassa on useita asteita. Seeley, RJ & MacDougald, OA -hiiret kokeellisina malleina ihmisen fysiologialle: kun asunto lämpötilassa on useita asteita. Seeley, rj & macdougald, oa ыши как эерименталные мели д физиологии челека: кога несоле ищщщщщщщщщщщщщщщщщщщщщщщщщщщÄkkaa га [ значение. Seeley, RJ & MacDougald, OA -hiiret kokeellisina malleina ihmisen fysiologialle: Kun muutaman asteen asunnossa on ero. Seeley, RJ & MacDougald, OA 小鼠作为人类生理学的实验模型 ： 当几度的住房温度很重要时。 Seeley, RJ & MacDougald, OA Ыши seeley, rj & macdougald, oa как эерименталная мел физиологии человека: кога несололо аааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааÄEN гааааа [ имеют значение. Seeley, RJ & Macdougald, OA -hiiret kokeellisena mallin ihmisen fysiologiasta: Kun muutama aste huoneenlämpötilassa on asioita.Kansallinen aineenvaihdunta. 3, 443–445 (2021).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Vastaus kysymykseen "Mikä on paras asuntolämpötila hiirikokeiden kääntämiseksi ihmisille?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Vastaus kysymykseen "Mikä on paras asuntolämpötila hiirikokeiden kääntämiseksi ihmisille?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. Vastaus kysymykseen "Mikä on paras huoneenlämpötila hiirikokeiden siirtämiseksi ihmisille?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J. 问题的答案 “将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？ 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？” Fischer, AW, Cannon, B. & Nedegaard, J.Fisher AW, Cannon B. ja Nedegaard J. Vastaa kysymykseen "Mikä on optimaalinen kuoren lämpötila hiirikokeiden siirtämiseksi ihmisille?"Kyllä: termoneutraali. Moore. aineenvaihdunta. 26, 1-3 (2019).
Viestin aika: Lokakuu-28-2022
